Hemoglobin (Hb) abnormal mewakili kelompok kelainan genetik yang paling umum di dunia, memengaruhi jutaan individu. Kelainan ini, yang meliputi Hemoglobinopati Struktural (seperti penyakit sel sabit) dan Talasemia (gangguan sintesis rantai globin), menimbulkan beban kesehatan yang signifikan akibat penurunan kapasitas pengangkut oksigen, kerusakan sel darah merah, dan komplikasi multisistemik yang kompleks.
Hemoglobin adalah metaloprotein yang ditemukan dalam sel darah merah, bertanggung jawab utama untuk mengangkut oksigen dari paru-paru ke jaringan tubuh. Pemahaman tentang struktur normal Hb adalah kunci untuk memahami bagaimana kelainan genetik dapat mengganggu fungsi vital ini.
Molekul Hb manusia dewasa (HbA) terdiri dari empat subunit protein, membentuk struktur tetramer. Setiap subunit terdiri dari dua bagian utama:
Sintesis rantai globin diatur secara ketat berdasarkan tahapan perkembangan (ontogeni):
Kelainan hemoglobin abnormal diklasifikasikan menjadi dua kategori utama berdasarkan mekanisme genetik dan dampaknya pada molekul Hb:
Disebabkan oleh mutasi titik (point mutations) pada gen globin yang mengubah urutan asam amino pada rantai globin. Perubahan ini menghasilkan molekul Hb baru (varian Hb) dengan sifat fisikokimia yang abnormal, seperti kelarutan yang berubah atau stabilitas yang menurun. Contoh paling menonjol adalah hemoglobin S (HbS).
Disebabkan oleh defek genetik yang mengurangi atau menghentikan produksi satu atau lebih jenis rantai globin normal (misalnya, α atau β). Meskipun rantai yang diproduksi mungkin memiliki struktur yang normal, kekurangan jumlahnya menyebabkan ketidakseimbangan rantai, pembentukan tetramer tidak stabil, dan hemolisis intramedullary yang tidak efektif. Talasemia dibagi menjadi alfa-talasemia dan beta-talasemia.
Gambar 1: Morfologi Sel Darah Merah Normal vs. Sel Sabit.
Hemoglobinopati struktural adalah kelainan kualitatif yang mengubah fungsi Hb secara langsung. Kelainan ini sering kali bersifat resesif autosomal, meskipun beberapa dapat memiliki pola pewarisan yang kompleks.
SCD adalah hemoglobinopati struktural yang paling penting secara klinis. Ini disebabkan oleh substitusi satu basa tunggal (mutasi titik GAG menjadi GTG) pada gen rantai β, yang menggantikan asam glutamat yang hidrofilik pada posisi keenam (β6) dengan valin yang hidrofobik. Molekul yang dihasilkan disebut Hemoglobin S (HbS).
Dalam kondisi deoksigenasi, residu valin hidrofobik pada HbS berinteraksi dengan kantong hidrofobik tetangga pada molekul HbS lainnya. Interaksi ini menyebabkan molekul-molekul HbS berpolimerisasi (bergabung) membentuk serat-serat panjang yang kaku di dalam sel darah merah. Polimerisasi mendistorsi bentuk sel darah merah dari cakram bikonkaf menjadi bentuk sabit yang rapuh dan kaku.
Sel sabit kehilangan fleksibilitas, tersangkut di mikrovaskulatur, menyebabkan oklusi pembuluh darah kecil. Ini adalah mekanisme utama krisis vaso-oklusif (sering disebut krisis nyeri), yang merupakan fitur klinis SCD yang paling umum dan menyakitkan. Iskemik dan infark yang dihasilkan dapat merusak hampir setiap organ, termasuk tulang, limpa, paru-paru, dan otak.
HbC disebabkan oleh mutasi titik lain pada posisi β6, di mana asam glutamat digantikan oleh lisin. Kondisi homozigot (HbCC) ditandai dengan anemia hemolitik kronis yang umumnya lebih ringan daripada SCD. Sel darah merah HbC cenderung membentuk kristal heksagonal di dalam sel, terlihat pada apusan darah. Individu heterozigot (pembawa sifat HbC) biasanya asimtomatik.
HbE, umum di Asia Tenggara, disebabkan oleh substitusi lisin pada posisi β26. Meskipun ini adalah hemoglobinopati struktural, mutasi tersebut juga mengaktifkan situs sambatan (splice site) abnormal. Akibatnya, HbE menunjukkan fitur struktural (protein Hb yang abnormal) dan talasemia (penurunan kuantitas sintesis rantai β). Kondisi homozigot (HbEE) biasanya ringan, tetapi interaksi dengan beta-talasemia (HbE/β-thal) menghasilkan sindrom klinis yang parah, sering menyerupai talasemia mayor.
Terdapat lebih dari seribu varian Hb struktural yang telah diidentifikasi, meskipun sebagian besar tidak signifikan secara klinis. Beberapa yang perlu diperhatikan termasuk:
Talasemia merupakan kelainan resesif autosomal yang ditandai dengan penurunan produksi rantai globin normal, menyebabkan ketidakseimbangan yang merusak sel darah merah, terutama pada tahap eritropoiesis sumsum tulang (eritropoiesis inefektif).
Beta-talasemia disebabkan oleh mutasi pada gen rantai β (kromosom 11), yang menghasilkan penurunan atau tidak adanya rantai beta (β0 atau β+). Ketidakseimbangan menghasilkan kelebihan rantai alfa (α) yang tidak berpasangan.
Rantai alfa yang berlebihan tidak larut, berpresipitasi di dalam eritroblas, dan membentuk agregat toksik. Agregat ini merusak membran sel dan organel, menyebabkan kematian sel progenitor yang belum matang di sumsum tulang (eritropoiesis inefektif yang masif). Sel-sel yang berhasil mencapai sirkulasi perifer rapuh dan mudah dihancurkan oleh limpa (hemolisis ekstravaskular).
Alfa-talasemia melibatkan mutasi atau, lebih sering, delesi pada gen rantai α (kromosom 16). Karena ada empat gen alfa globin (dua pada setiap kromosom), tingkat keparahan ditentukan oleh jumlah gen yang hilang atau tidak berfungsi.
Baik hemoglobinopati struktural maupun talasemia menyebabkan kerusakan organ jangka panjang melalui mekanisme yang berbeda, tetapi saling tumpang tindih, seperti hemolisis, hipoksia kronis, dan kelebihan zat besi.
Pada talasemia mayor, sumsum tulang berupaya keras untuk mengkompensasi anemia dengan memproduksi lebih banyak sel darah merah (hiperplasia eritroid). Ekspansi sumsum tulang ini menyebabkan:
Kelebihan zat besi adalah komplikasi utama, terutama pada pasien talasemia dan SCD yang menjalani transfusi kronis. Setiap unit darah mengandung sekitar 200-250 mg zat besi. Tubuh tidak memiliki mekanisme aktif untuk mengeluarkan kelebihan zat besi selain melalui kehilangan darah menstruasi atau minor. Zat besi menumpuk di:
Pada SCD, kerusakan sel darah merah (hemolisis) melepaskan hemoglobin bebas (cell-free Hb) ke dalam plasma. Hemoglobin bebas ini mengikat dan menonaktifkan oksida nitrat (NO), vasorelaksan endogen yang kuat. Penurunan NO menyebabkan vasokonstriksi kronis, hipertensi pulmonal, dan keadaan pro-inflamasi yang merusak lapisan endotel pembuluh darah. Ini berkontribusi pada komplikasi seperti nefropati dan gagal jantung paru.
Diagnosis yang akurat dan cepat sangat penting, terutama untuk skrining prenatal, konseling genetik, dan inisiasi terapi pada kasus yang parah.
Hitungan Darah Lengkap (CBC) adalah langkah awal. Penyakit hemoglobin abnormal sering menunjukkan gambaran anemia mikrositik (volume korpuskular rata-rata/MCV < 80 fL) dan hipokromik (hemoglobin korpuskular rata-rata/MCH < 27 pg), sering disertai peningkatan hitungan sel darah merah (pada talasemia minor).
Apusan darah perifer dapat mengidentifikasi morfologi khas:
Untuk mengidentifikasi varian spesifik dan mengukur kuantitas rantai globin, digunakan teknik kromatografi dan elektroforesis:
Metode tradisional yang memisahkan varian Hb berdasarkan muatan listrik. HbS, HbC, dan HbA bergerak pada kecepatan yang berbeda. Namun, teknik ini kurang sensitif untuk varian yang bergerak serupa (misalnya HbD dan HbG sering bermigrasi dengan HbS).
Saat ini menjadi standar emas. HPLC memberikan kuantifikasi yang akurat dari HbA, HbA2, HbF, dan varian Hb abnormal (seperti HbS, HbC, HbE). Metode ini sensitif dan memungkinkan deteksi dini HbA2 yang meningkat, penanda penting beta-talasemia minor.
Teknik lain yang sangat baik untuk memisahkan varian Hb berdasarkan titik isoelektrik (pI) mereka, sering digunakan dalam program skrining neonatal.
Ketika diagnosis biokimia tidak konklusif, atau diperlukan identifikasi mutasi spesifik (terutama pada talasemia dan skrining prenatal), dilakukan analisis DNA. Teknik yang digunakan meliputi:
Manajemen kelainan hemoglobin abnormal memerlukan pendekatan multidisiplin, fokus pada pencegahan komplikasi, pengobatan anemia, dan pengelolaan kelebihan zat besi.
Hydroxyurea (Hydroxycarbamide): Obat utama untuk SCD. Bekerja dengan merangsang produksi Hemoglobin Fetal (HbF). Peningkatan HbF secara signifikan mengurangi konsentrasi HbS di dalam sel, menghambat polimerisasi, dan mengurangi frekuensi krisis vaso-oklusif, sindrom dada akut, serta kebutuhan transfusi.
L-Glutamine: Suplemen asam amino yang disetujui, berfungsi mengurangi stres oksidatif, yang membantu mengurangi kerusakan sel darah merah sabit.
Crizanlizumab: Antibodi monoklonal yang menargetkan P-selectin, mengurangi adhesi sel sabit ke dinding pembuluh darah, dan mengurangi frekuensi krisis nyeri.
Krisis vaso-oklusif memerlukan manajemen nyeri intensif (opioid), hidrasi, dan oksigenasi. Transfusi tukar (exchange transfusion) darurat sering diperlukan untuk komplikasi parah seperti ACS atau stroke, bertujuan untuk mengurangi proporsi HbS dalam darah pasien di bawah 30%.
Talasemia Mayor membutuhkan dukungan transfusi darah rutin (biasanya setiap 2-4 minggu) untuk mempertahankan kadar Hb pra-transfusi di atas 9.5-10.5 g/dL, yang menekan eritropoiesis inefektif dan ekspansi sumsum tulang.
Ini adalah pilar utama manajemen talasemia mayor yang ditransfusi secara teratur. Kelasi digunakan untuk mengeluarkan kelebihan zat besi yang terakumulasi. Obat kelator meliputi:
Pengangkatan limpa dilakukan jika kebutuhan transfusi meningkat secara dramatis (hyper-splenism) atau jika limpa sangat membesar. Prosedur ini memerlukan vaksinasi dan profilaksis antibiotik seumur hidup untuk mencegah infeksi pasca-splenektomi yang fatal.
Satu-satunya terapi kuratif saat ini untuk talasemia mayor dan SCD parah adalah Transplantasi Sel Punca Hematopoietik (HSCT), atau lebih dikenal sebagai transplantasi sumsum tulang.
Terapi gen menjanjikan harapan untuk menyembuhkan hemoglobinopati tanpa risiko HSCT alogenik. Pendekatan ini melibatkan koreksi genetik sel punca hematopoietik pasien sendiri (autolog).
Karena sifat resesif autosomal dari kelainan hemoglobin, skrining pembawa sifat dan konseling genetik adalah elemen krusial dalam pencegahan morbiditas dan mortalitas yang dapat dihindari.
Skrining dapat dilakukan pada tiga tahap: pra-nikah, pra-kehamilan, dan neonatal.
Hemoglobinopati adalah kelainan genetik paling umum di dunia, dengan perkiraan 5% populasi global menjadi pembawa sifat. Mereka sangat lazim di zona malaria (Afrika, Mediterania, Timur Tengah, Asia Selatan, dan Tenggara), karena status pembawa sifat memberikan keuntungan perlindungan parsial terhadap malaria serebral.
Untuk benar-benar memahami hemoglobin abnormal, kita harus mempelajari bagaimana ekspresi gen globin diatur, karena ini adalah dasar dari talasemia dan juga mekanisme kerja terapi seperti Hydroxyurea.
Ekspresi gen globin α dan β dikendalikan oleh elemen regulator yang kuat yang terletak jauh dari gen strukturalnya, yang dikenal sebagai Locus Control Region (LCR). LCR berfungsi sebagai penguat utama, memastikan tingkat produksi rantai globin yang tinggi dan seimbang di sel darah merah yang matang. Delesi atau mutasi yang memengaruhi LCR (terutama pada kluster gen alfa globin) dapat menyebabkan bentuk talasemia yang parah, bahkan jika gen strukturalnya sendiri utuh.
Eritropoiesis inefektif (EI) adalah kegagalan sel darah merah untuk matang sepenuhnya di sumsum tulang. Pada β-talasemia, EI bukan hanya disebabkan oleh presipitasi rantai α, tetapi juga melibatkan jalur sinyal seluler yang kompleks:
Krisis vaso-oklusif pada SCD bukan hanya fenomena mekanis (sel sabit tersangkut). Ini adalah proses inflamasi vaskular yang kompleks:
Kompleksitas kelainan hemoglobin meningkat ketika seseorang mewarisi dua kelainan genetik yang berbeda, salah satunya struktural dan yang lainnya kuantitatif, atau dua varian struktural yang berbeda.
Bentuk kombinasi ini sering disebut sebagai Penyakit Sickle Cell Heterozigot Ganda. Kondisi klinis yang dihasilkan sangat bervariasi tergantung pada kombinasi genetik yang spesifik.
Kondisi ini, di mana pasien mewarisi gen HbS dari satu orang tua dan gen HbC dari orang tua lainnya, umumnya menghasilkan penyakit yang lebih ringan dibandingkan HbSS. Anemia yang terjadi biasanya lebih ringan, dan krisis vaso-oklusif mungkin kurang parah atau lebih jarang. Namun, pasien HbSC tetap berisiko mengalami komplikasi serius, terutama retinopati proliferatif (kerusakan mata) dan nekrosis avaskular tulang.
Meskipun kelainan hemoglobin bersifat genetik, manifestasi klinisnya sangat dipengaruhi oleh faktor genetik lain (gen modifier) dan lingkungan (nutrisi, infeksi, iklim).
Genetik individu yang mampu mempertahankan tingkat HbF yang lebih tinggi ke masa dewasa menunjukkan penyakit yang jauh lebih ringan (misalnya, Thalasemia Intermedia). Gen-gen yang mengendalikan tingkat HbF (seperti BCL11A dan MYB) menjadi target penelitian utama untuk terapi farmakologis.
Koinheritansi kelainan hemoglobin abnormal dengan polimorfisme genetik lainnya (misalnya, defisiensi G6PD) dapat memodifikasi keparahan klinis, kadang-kadang memburuk, kadang-kadang meringankan. Defisiensi G6PD dapat memperburuk krisis hemolitik pada pasien SCD karena kerentanan sel terhadap stres oksidatif.
Pada SCD, dehidrasi, dingin ekstrem, ketinggian tinggi (hipoksia), dan infeksi adalah pemicu klasik krisis vaso-oklusif. Oleh karena itu, edukasi pasien mengenai pencegahan pemicu ini merupakan bagian integral dari manajemen kronis.
Manajemen jangka panjang melibatkan pemantauan dan intervensi yang ketat untuk komplikasi multisistemik yang terkait dengan anemia kronis dan kerusakan vaskular.
PH adalah komplikasi fatal, terutama pada SCD dan Talasemia Intermedia yang tidak diobati. Hal ini disebabkan oleh kerusakan endotel vaskular paru akibat hemolisis dan pelepasan NO. Diagnosis dini (menggunakan ekokardiografi atau kateterisasi jantung kanan) dan pengobatan dengan vasodilator (misalnya, sildenafil atau bosentan) sangat penting.
Pada anak-anak SCD, stroke dicegah dengan program Transcranial Doppler (TCD) skrining. Anak-anak dengan kecepatan aliran darah serebral yang tinggi (menunjukkan risiko tinggi stroke) harus segera memulai program transfusi kronis untuk mengurangi risiko hingga 90%.
Kehamilan pada wanita dengan SCD atau Talasemia Mayor sangat berisiko. Peningkatan volume darah dapat memperburuk anemia, dan keadaan hiperkoagulasi selama kehamilan meningkatkan risiko krisis vaso-oklusif, preeklampsia, dan kematian janin. Manajemen memerlukan pemantauan ketat oleh tim multidisiplin (hematolog, obgyn berisiko tinggi).
Pemantauan fungsi tiroid, paratiroid, gonad, dan pankreas secara teratur adalah wajib pada pasien yang menjalani transfusi kronis. Kegagalan pubertas, hipotiroidisme, dan diabetes melitus yang disebabkan oleh kelebihan zat besi harus ditangani secara agresif dengan terapi sulih hormon dan insulin.
Kelainan hemoglobin abnormal merupakan tantangan kesehatan masyarakat global yang masif, membutuhkan upaya terpadu dalam skrining, diagnosis, dan manajemen yang komprehensif. Kemajuan signifikan dalam transplantasi sumsum tulang dan terapi modifikasi penyakit (seperti Hydroxyurea) telah mengubah prognosis banyak pasien, memungkinkan mereka mencapai harapan hidup yang mendekati normal.
Masa depan pengobatan terletak pada pemahaman mendalam tentang regulasi gen globin dan pengembangan terapi gen yang dapat memperbaiki atau mengkompensasi mutasi genetik secara permanen. Sementara itu, program skrining dan konseling genetik yang efektif tetap menjadi alat yang paling kuat untuk pencegahan primer, terutama di daerah endemik, mengurangi beban penyakit yang diwariskan ini pada generasi mendatang.
Manajemen yang berhasil dari hemoglobinopati—baik itu SCD, talasemia mayor, atau varian kombinasi yang kompleks—selalu bergantung pada intervensi tepat waktu, pemantauan kelebihan zat besi yang ketat, dan dukungan psikososial untuk pasien dan keluarga yang menghadapi penyakit seumur hidup ini. Upaya penelitian yang berkelanjutan sangat krusial untuk akhirnya menyediakan solusi kuratif yang terjangkau dan mudah diakses bagi semua penderita hemoglobin abnormal di seluruh dunia.