Visualisasi transisi dari kondisi seluler normal menuju stres oksidatif yang dipicu oleh kadar oksigen berlebihan (hiperoksemia).
Oksigen (O₂) adalah elemen fundamental bagi kehidupan aerobik. Dalam konteks klinis dan medis, pemberian oksigen merupakan intervensi yang paling umum dan sering kali menyelamatkan nyawa, terutama pada kasus kegagalan pernapasan atau syok. Namun, seperti banyak zat vital lainnya, terdapat batasan ketat antara dosis terapeutik yang menyelamatkan dan kadar toksik yang merusak. Ketika tekanan parsial oksigen arteri (PaO₂) melebihi batas fisiologis normal—suatu kondisi yang disebut hiperoksemia—mekanisme pertahanan tubuh mulai terbebani, memicu serangkaian kerusakan seluler yang serius, dikenal sebagai toksisitas oksigen.
Hiperoksemia bukanlah kondisi yang selalu tampak dramatis, melainkan sebuah ancaman tersembunyi, terutama di lingkungan perawatan intensif (ICU), resusitasi, atau kedokteran hiperbarik. Selama beberapa dekade, dogma klinis sering kali menganjurkan pemeliharaan saturasi oksigen setinggi mungkin (100%) bagi pasien kritis. Namun, bukti ilmiah yang terus berkembang telah membuktikan bahwa kelebihan oksigen dapat menghasilkan efek samping yang merugikan pada tingkat sel, jaringan, dan sistem organ, mengubah cara pandang praktisi medis terhadap pemberian oksigen.
Artikel ini akan mengupas tuntas fenomena hiperoksemia, mulai dari definisi yang tepat, mekanisme patofisiologis rumit yang mendasari toksisitas oksigen, dampak spesifik pada sistem organ vital, hingga pergeseran paradigma manajemen klinis yang kini berfokus pada titrasi oksigen secara cermat untuk mencapai normoksemia (kadar oksigen normal) dan menghindari dosis berlebihan.
Untuk memahami hiperoksemia, penting untuk mengulas secara singkat bagaimana tubuh menangani oksigen dalam kondisi normal. Pada tekanan atmosfer standar, udara yang kita hirup mengandung sekitar 21% oksigen. Tekanan parsial oksigen alveolar (PAO₂) sekitar 104 mmHg, menghasilkan PaO₂ arteri normal antara 80 hingga 100 mmHg. Keseimbangan ini dijaga ketat oleh sistem pernapasan dan kardiovaskular.
Oksigen berdifusi dari alveoli ke kapiler paru dan kemudian sebagian besar terikat pada hemoglobin dalam sel darah merah. Hanya sejumlah kecil oksigen yang larut dalam plasma. Di tingkat seluler, oksigen adalah penerima elektron terminal dalam rantai transpor elektron mitokondria, yang menghasilkan Adenosin Trifosfat (ATP), energi utama sel. Proses ini sangat efisien, tetapi tidak sempurna. Sekitar 1-2% dari oksigen yang dikonsumsi secara alami bocor dari rantai transpor elektron, membentuk Spesies Oksigen Reaktif (ROS) minor, yang umumnya dinetralkan oleh sistem antioksidan endogen.
Tubuh memiliki mekanisme umpan balik yang sensitif, seperti kemoreseptor perifer (di karotis dan aorta) dan kemoreseptor sentral, yang memantau PaO₂ dan PaCO₂. Ketika PaO₂ menurun (hipoksemia), mekanisme ini memicu peningkatan laju pernapasan dan curah jantung. Namun, ketika PaO₂ meningkat drastis di atas batas normal (hiperoksemia), mekanisme kompensasi ini menjadi kontraproduktif. Peningkatan PaO₂ yang tinggi justru dapat menekan dorongan pernapasan pada pasien tertentu dan yang lebih penting, mengaktifkan kaskade toksisitas.
Hiperoksemia secara sederhana didefinisikan sebagai kondisi di mana tekanan parsial oksigen arteri (PaO₂) berada di atas batas atas rentang normal. Meskipun batas yang pasti dapat diperdebatkan tergantung konteks klinis, secara umum batas PaO₂ > 120 mmHg sering digunakan sebagai ambang klinis untuk hiperoksemia yang signifikan.
Pada pasien sehat yang bernapas udara ruangan, sulit mencapai hiperoksemia yang berbahaya karena adanya kontrol homeostatis. Hiperoksemia hampir selalu merupakan konsekuensi dari terapi oksigen suplemen, baik melalui kanul, masker, ventilasi mekanis, atau lingkungan hiperbarik.
Toksisitas oksigen diklasifikasikan berdasarkan lingkungan tekanan yang digunakan, karena tekanan total sangat memengaruhi seberapa banyak oksigen yang larut dalam plasma (Hukum Henry):
Meskipun kedua bentuk toksisitas ini berbagi mekanisme kerusakan dasar (produksi ROS), perbedaan utama terletak pada organ sasaran dan kecepatan timbulnya gejala.
Mekanisme utama di balik toksisitas oksigen dan hiperoksemia adalah peningkatan drastis produksi Spesies Oksigen Reaktif (ROS). ROS adalah molekul yang mengandung oksigen dengan elektron yang tidak berpasangan, membuatnya sangat reaktif dan merusak komponen seluler seperti lipid, protein, dan DNA. Pada kondisi normoksia, sistem antioksidan tubuh mampu menetralkan ROS. Namun, di bawah hiperoksemia, produksi ROS melampaui kapasitas pertahanan.
Ketika konsentrasi oksigen di jaringan sangat tinggi, proses normal reduksi oksigen menjadi air (H₂O) di mitokondria menjadi terganggu. Oksigen yang berlebihan mulai berinteraksi dengan komponen seluler, menghasilkan radikal bebas yang agresif:
Sistem antioksidan endogen, yang meliputi enzim Superoksida Dismutase (SOD), Katalase, dan Glutation Peroksidase, serta non-enzim seperti Vitamin E, Vitamin C, dan Glutation, dirancang untuk mengatasi produksi ROS basal. Hiperoksemia yang berkepanjangan atau berat menguras cadangan antioksidan ini, menyebabkan keadaan yang disebut Stres Oksidatif.
Pada kondisi stres oksidatif yang parah, terjadi serangkaian kerusakan makromolekuler:
Selain kerusakan langsung akibat ROS, hiperoksemia juga memicu respons fisiologis adaptif yang merugikan:
Vasokonstriksi Sistemik: Oksigen murni bertindak sebagai vasokonstriktor kuat, terutama di pembuluh darah serebral dan koroner. Meskipun ini dapat merugikan (mengurangi pengiriman oksigen ke jaringan kritis), mekanisme molekuler di balik vasokonstriksi ini tidak sepenuhnya dipahami, tetapi diduga melibatkan inaktivasi Nitrat Oksida (NO), vasodilator alami, oleh ROS.
Toksisitas oksigen menargetkan organ yang paling sensitif terhadap ROS, terutama di mana paparan oksigen terlarut tinggi terjadi (paru-paru) atau di mana metabolisme oksigen sangat tinggi (SSP).
Ini dikenal sebagai Efek Lorrain Smith, yang merupakan bentuk toksisitas yang paling sering terjadi pada FiO₂ tinggi (> 60%) selama periode lebih dari 24-48 jam. Kerusakan bersifat progresif:
Paparan oksigen tinggi mengiritasi saluran napas besar. Gejala termasuk batuk, nyeri substernal, dan rasa terbakar di tenggorokan. Ini disebabkan oleh kerusakan langsung pada sel epitel silia dan peningkatan produksi lendir.
Kerusakan berlanjut ke parenkim paru-paru. Target utama adalah sel pneumosit tipe I (yang bertugas pertukaran gas) dan sel endotel kapiler paru. Kerusakan ini menyebabkan:
Pada akhirnya, paru-paru beralih dari fase eksudatif akut menjadi fase proliferatif, ditandai dengan fibrosis paru. Hal ini mengarah pada penurunan kepatuhan paru-paru (komplians) dan sindrom distres pernapasan akut (ARDS) yang diperburuk oleh hiperoksemia iatrogenik.
Dikenal sebagai Efek Paul Bert, toksisitas SSP biasanya hanya terjadi pada tekanan hiperbarik tinggi (di atas 1.5 ATA), tetapi gejalanya dapat muncul tiba-tiba dan fatal. Otak sangat rentan karena memiliki laju metabolisme oksigen yang tinggi dan mengandung konsentrasi lipid yang kaya, menjadikannya target utama peroksidasi lipid.
Manifestasi klinis toksisitas SSP meliputi:
Vasokonstriksi serebral yang diinduksi hiperoksemia, meskipun awalnya bertujuan menurunkan laju metabolisme, justru dapat memperburuk iskemia pada area yang sudah rentan, menciptakan paradoks berbahaya di otak.
Paparan oksigen tinggi memiliki efek hemodinamik yang signifikan, sebagian besar bersifat vasokonstriktif:
Meskipun kurang umum pada orang dewasa, toksisitas oksigen memiliki efek yang sangat merusak pada mata yang belum matang, dikenal sebagai Retinopati Prematuritas (ROP). Ini adalah penyebab utama kebutaan pada bayi prematur.
Mekanisme ROP melibatkan dua fase: Pertama, hiperoksemia akut menyebabkan vasokonstriksi dan kerusakan pada pembuluh darah retina yang belum sepenuhnya berkembang. Kedua, ketika terapi oksigen dihentikan atau dikurangi, jaringan yang kekurangan oksigen (iskemik) merespons dengan melepaskan faktor pertumbuhan vaskular (VEGF) yang berlebihan, memicu pertumbuhan pembuluh darah baru yang abnormal dan rapuh (neovaskularisasi) yang menyebabkan jaringan parut dan ablasi retina.
Hiperoksemia dapat menyebabkan kerusakan pada sel darah merah. ROS dapat mengoksidasi hemoglobin menjadi methemoglobin (methemoglobinemia), mengurangi kapasitas darah membawa oksigen, meskipun ini biasanya terjadi pada tingkat yang sangat tinggi atau dengan paparan yang berkepanjangan.
Hiperoksemia paling sering terjadi dalam tiga skenario utama klinis, masing-masing dengan risiko dan manajemen yang berbeda.
Di ICU, pasien sering menerima oksigen 100% selama intubasi, prosedur, dan resusitasi. Masalah timbul ketika FiO₂ tinggi ini dipertahankan tanpa titrasi yang tepat. Hiperoksemia iatrogenik di ICU telah secara konsisten dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk, termasuk peningkatan mortalitas pada pasien dengan trauma, sepsis, dan henti jantung.
Manajemen modern bergeser dari target saturasi 100% mutlak ke pendekatan "normoksemia ketat". Pedoman saat ini sering merekomendasikan target saturasi (SpO₂) antara 92% hingga 96% untuk sebagian besar pasien ICU non-henti jantung. Tujuannya adalah menggunakan FiO₂ terendah yang diperlukan untuk mencapai PaO₂ normal (80-100 mmHg), sehingga meminimalkan risiko toksisitas paru dan stres oksidatif sistemik.
Selama henti jantung, jaringan mengalami hipoksia iskemik parah. Secara historis, pemberian oksigen 100% dianggap penting selama fase resusitasi awal. Namun, data terkini menunjukkan adanya potensi bahaya oksigen berlebihan pada periode post-resusitasi (pasca-ROSC - Return of Spontaneous Circulation).
Periode pasca-ROSC ditandai dengan fenomena iskemia-reperfusi. Ketika aliran darah dipulihkan dan oksigen berlimpah, terjadi ledakan produksi ROS, memperburuk cedera otak dan miokard. Studi klinis besar menunjukkan bahwa hiperoksemia pada jam-jam pertama pasca-ROSC berhubungan dengan peningkatan kematian dan hasil neurologis yang buruk.
Rekomendasi Terkini: Pemberian oksigen 100% masih diterima pada fase kritis henti jantung. Namun, segera setelah ROSC tercapai, oksigen harus dititrasi dengan cepat untuk mencapai SpO₂ target antara 92% hingga 98%, dan menghindari PaO₂ di atas 150 mmHg. Tujuannya beralih dari mengisi defisit oksigen menjadi mencegah cedera reperfusi yang diinduksi oleh ROS.
HBO adalah lingkungan di mana pasien menghirup oksigen 100% pada tekanan yang lebih tinggi dari 1 ATA (biasanya 2.0 hingga 3.0 ATA). HBO digunakan untuk kondisi seperti keracunan karbon monoksida, penyakit dekompresi (bends), dan penyembuhan luka kronis. Dalam konteks ini, hiperoksemia adalah tujuan utama terapi, tetapi risiko toksisitas adalah bagian yang melekat dari protokol.
Karena risiko toksisitas SSP (kejang) tinggi pada tekanan HBO, protokol dirancang untuk membatasi paparan oksigen murni (waktu O₂ "duduk"). Hal ini dilakukan melalui "air breaks" atau jeda udara periodik (5-10 menit menghirup udara biasa) selama sesi terapi yang panjang. Jeda udara memungkinkan sistem antioksidan memulihkan diri sebagian dan mengurangi PaO₂ jaringan untuk sementara, memutus akumulasi ROS sebelum mencapai ambang kejang.
Meskipun jarang, toksisitas paru kronis juga dapat terjadi pada pasien yang menjalani HBO jangka panjang, sehingga tekanan dan durasi terapi harus dimonitor ketat.
Debat seputar target saturasi oksigen telah menjadi salah satu topik paling dinamis dalam kedokteran kritis. Pergeseran dari "lebih banyak lebih baik" ke "normoksemia optimal" didorong oleh uji coba terkontrol acak (RCT) besar yang membandingkan liberal oxygen (PaO₂ tinggi) versus conservative oxygen (PaO₂ normal).
Pendekatan Liberal (Tradisional): Target SpO₂ 98–100%. Didukung oleh kekhawatiran bahwa hipoksemia, meskipun ringan, dapat menyebabkan cedera. Pendekatan Konservatif (Modern): Target SpO₂ 92–96% atau PaO₂ 80–100 mmHg. Didukung oleh bukti bahwa hiperoksemia menginduksi vasokonstriksi dan stres oksidatif, yang berpotensi mematikan.
Uji coba seperti AVOID, ICU-ROX, dan LOCO2 menunjukkan bahwa, pada pasien kritis tertentu (terutama pasien sepsis, syok, dan henti jantung), strategi konservatif tidak hanya aman tetapi juga mungkin superior dalam hal mengurangi mortalitas 90 hari dan risiko cedera paru baru.
Sepsis adalah kondisi yang melibatkan disfungsi mikrosirkulasi. Meskipun pasien sepsis sering hipoksik, memberikan oksigen berlebihan dapat memperburuk kondisi. Hiperoksemia pada sepsis dapat menyebabkan vasokonstriksi perifer, mengurangi pengiriman oksigen ke mitokondria yang sudah rusak oleh proses inflamasi, menghasilkan kondisi yang disebut Hipoksia Sitoskeletal, di mana sel tidak dapat menggunakan oksigen yang tersedia.
Salah satu tantangan terbesar adalah PaO₂ tidak dapat dipantau terus menerus. Oksimetri nadi (SpO₂) hanya mengukur saturasi hemoglobin. Begitu SpO₂ mencapai 100%, kurva disosiasi oksihemoglobin menjadi datar, dan peningkatan PaO₂ yang signifikan (dari 100 mmHg hingga 500 mmHg) tidak akan tercermin pada peningkatan SpO₂. Oleh karena itu, di ICU, dokter harus mengandalkan AGDA periodik untuk memastikan PaO₂ tetap dalam rentang normoksemia.
Untuk memahami sepenuhnya bahaya hiperoksemia, kita harus menelusuri kerusakan melampaui tingkat jaringan hingga ke regulasi gen dan transduksi sinyal seluler. Paparan oksigen tinggi tidak hanya menyebabkan kerusakan langsung; ia juga mengacaukan program genetik sel.
HIF-1 adalah faktor transkripsi utama yang mengatur respons sel terhadap kondisi hipoksia (kekurangan oksigen). Secara normal, pada kondisi oksigen yang cukup, HIF-1 dihancurkan dengan cepat. Ketika sel mengalami hipoksia, HIF-1 stabil, memasuki nukleus, dan mengaktifkan gen yang membantu kelangsungan hidup (misalnya, angiogenesis, metabolisme glikolitik). Pada kondisi hiperoksemia, penghancuran HIF-1 berjalan sangat efisien, yang secara ironis dapat merugikan.
Penelitian menunjukkan bahwa penekanan total terhadap HIF-1 oleh hiperoksemia dapat mengganggu mekanisme perbaikan seluler. Misalnya, pada paru-paru, HIF-1 memainkan peran dalam perbaikan epitel. Jika hiperoksemia menekan HIF-1 terlalu lama, kemampuan paru-paru untuk memperbaiki kerusakan yang disebabkan oleh toksisitas oksigen itu sendiri akan berkurang, mempercepat proses fibrosis.
Stres oksidatif yang ekstrem bukan hanya menyebabkan nekrosis (kematian sel yang tidak teratur) tetapi juga memicu jalur apoptosis (kematian sel terprogram). ROS tingkat tinggi dapat merusak mitokondria, menyebabkan pelepasan sitokrom C ke sitoplasma. Sitokrom C ini kemudian mengaktifkan kaskade kaspase, yang merupakan enzim eksekutor seluler. Kematian sel terprogram ini berperan besar dalam eliminasi pneumosit dan sel endotel, yang mendasari perkembangan edema dan fibrosis paru.
Lapisan endotel yang melapisi pembuluh darah adalah yang paling rentan terhadap ROS. Oksigen berlebih menyebabkan kerusakan langsung pada endotel, yang mengganggu keseimbangan antara vasokonstriktor (seperti endothelin) dan vasodilator (seperti Nitrat Oksida/NO). Hiperoksemia secara akut mengurangi ketersediaan NO, baik karena vasokonstriksi langsung maupun karena ROS bereaksi dengan NO untuk membentuk peroksinitrit (ONOO-), radikal lain yang sangat merusak. Disfungsi endotel ini adalah akar dari peningkatan resistensi vaskular sistemik yang diamati selama hiperoksemia.
Pneumosit tipe II yang bertanggung jawab atas produksi surfaktan (zat yang mengurangi tegangan permukaan di alveoli) juga sangat sensitif terhadap stres oksidatif. Hiperoksemia tidak hanya mengurangi kuantitas surfaktan yang diproduksi, tetapi juga merusak kualitasnya. Surfaktan yang rusak tidak efektif dalam mencegah kolaps alveolar, memperparah atelektasis dan mengurangi pertukaran gas, menciptakan lingkaran setan di mana kebutuhan oksigen meningkat meskipun terapi oksigen sedang diberikan.
Toksisitas oksigen pada bayi prematur adalah masalah klinis yang unik karena sistem biologis mereka belum matang. Pembuluh darah retina berkembang pada akhir masa kehamilan. Paparan oksigen yang bahkan hanya sedikit di atas batas normal dianggap sebagai pemicu utama ROP. Kontrol oksigen harus sangat ketat, biasanya menargetkan saturasi hanya 88% hingga 94%, sebuah rentang yang dianggap hipoksia pada orang dewasa, tetapi merupakan normoksemia fungsional bagi bayi prematur.
Penelitian menunjukkan bahwa bukan hanya kadar oksigen yang terlalu tinggi, tetapi juga fluktuasi kadar oksigen yang cepat (dari hiperoksemia ke hipoksemia) yang paling merusak. Oleh karena itu, pemantauan dan stabilisasi SpO₂ yang ketat adalah kunci dalam perawatan neonatus.
Pasien dengan stroke iskemik atau cedera otak traumatik (TBI) sering kali diberikan oksigen tambahan. Namun, otak yang cedera sangat rentan terhadap efek vasokonstriksi serebral yang diinduksi hiperoksemia. Pengurangan aliran darah serebral dapat memperburuk zona penumbra (area jaringan otak yang berpotensi diselamatkan tetapi kekurangan darah) pada stroke dan dapat meningkatkan tekanan intrakranial (TIK) pada TBI, meskipun data mengenai TIK masih kontroversial.
Sebagian besar pedoman neurokritis kini menganjurkan target SpO₂ ketat yang mirip dengan resusitasi henti jantung, yaitu menghindari hiperoksemia (PaO₂ > 120 mmHg) sambil memastikan PaO₂ di atas 80 mmHg.
Toksisitas oksigen tidak bekerja sendirian. Ia berinteraksi secara sinergis dengan cedera paru yang disebabkan oleh ventilator (VILI). Tekanan tinggi dan volume tidal yang besar pada ventilator menyebabkan kerusakan mekanis (barotrauma/volutrauma), yang kemudian membuka jalan bagi ROS yang dihasilkan oleh hiperoksemia untuk memperparah kerusakan seluler. Kombinasi tekanan fisik dan stres oksidatif membuat paru-paru pasien ARDS yang diventilasi menjadi sangat rentan. Mengelola VILI memerlukan penggunaan tekanan ventilasi rendah (lung protective ventilation) dan FiO₂ rendah secara simultan.
Mengatasi hiperoksemia memerlukan perubahan budaya di unit perawatan akut, dari pendekatan reaktif menjadi proaktif dalam manajemen oksigen.
Protokol berbasis rumah sakit harus diterapkan untuk memastikan perawat dan dokter menyesuaikan laju aliran atau FiO₂ segera setelah pasien mencapai target saturasi yang ditentukan. Protokol ini harus mencakup:
Meskipun sebagian besar manajemen bersifat non-farmakologis, penelitian terus mengeksplorasi penggunaan agen farmakologis untuk memitigasi efek ROS yang diinduksi hiperoksemia.
Secara keseluruhan, pencegahan hiperoksemia adalah fondasi dari manajemen oksigen yang aman. Dalam kedokteran modern, oksigen harus diperlakukan sama seperti obat resep lainnya: diberikan hanya jika ada indikasi, dengan dosis yang dititrasi, dan dihentikan ketika tidak lagi diperlukan.
Hiperoksemia, kondisi kelebihan oksigen yang awalnya dianggap benigna atau bahkan menguntungkan, kini diakui sebagai penyebab signifikan morbiditas dan mortalitas iatrogenik, terutama dalam pengaturan perawatan kritis. Toksisitasnya berakar pada produksi Spesies Oksigen Reaktif yang berlebihan, yang menyebabkan kerusakan masif pada membran sel, protein, dan DNA di organ-organ sensitif seperti paru-paru, otak, dan retina.
Pemahaman mendalam tentang Efek Lorrain Smith (toksisitas paru) dan Efek Paul Bert (toksisitas SSP) telah mendorong perubahan drastis dalam pedoman resusitasi dan ventilasi mekanis. Perawatan standar bergeser dari strategi oksigen liberal menuju normoksemia ketat, menargetkan kadar PaO₂ yang fisiologis (80-100 mmHg atau SpO₂ 92-96%).
Tantangan yang tersisa adalah implementasi konsisten dari titrasi oksigen konservatif, terutama karena kemudahan dan ketersediaan oksigen. Diperlukan pendidikan berkelanjutan dan penggunaan protokol klinis yang jelas untuk memastikan bahwa oksigen, penyelamat kehidupan paling dasar, tidak berubah menjadi racun yang tidak disengaja.
Penelitian di masa depan akan terus mencari cara untuk melindungi jaringan dari stres oksidatif dan mengidentifikasi subkelompok pasien yang mungkin mendapat manfaat dari target PaO₂ yang sedikit lebih tinggi atau lebih rendah, namun prinsip dasar tetap: menghindari hiperoksemia adalah prioritas klinis yang tidak dapat dinegosiasikan bagi pasien kritis.