Perkembangan embrio manusia adalah serangkaian peristiwa yang sangat terkoordinasi, mengubah massa sel sederhana menjadi organisme yang kompleks. Di antara struktur awal yang terbentuk, hipoblas (atau lapisan endoderm primitif) memegang peranan krusial yang sering kali luput dari perhatian dibandingkan dengan tiga lapisan germinal utama. Meskipun hipoblas pada akhirnya tidak membentuk jaringan tubuh janin secara langsung, peranannya dalam membentuk struktur penunjang dan sinyal penentu sumbu adalah mutlak diperlukan untuk kelangsungan implantasi dan inisiasi gastrulasi.
Hipoblas adalah lapisan sel yang muncul di dalam massa sel dalam (Inner Cell Mass/ICM) blastokista. Kemunculannya menandai transisi dari blastokista ke cakram bilaminar, sebuah fondasi dua lapis yang menjadi peta jalan bagi seluruh perkembangan janin berikutnya. Tanpa koordinasi fungsional dari hipoblas, pembentukan kantung kuning telur primer dan orientasi sumbu tubuh embrio akan terganggu secara fatal.
Hipoblas merupakan salah satu dari dua lapisan sel yang membentuk cakram embrio bilaminar, lapisan lainnya adalah epiblas. Lapisan ini terletak berdekatan dengan rongga blastosel (rongga internal blastokista).
Hipoblas mulai berdiferensiasi sekitar Hari ke-7 hingga Hari ke-8 setelah pembuahan. Pada tahap ini, embrio telah berkembang menjadi blastokista, yang terdiri dari tiga komponen utama:
Diferensiasi hipoblas terjadi ketika sel-sel paling ventral dari ICM mulai memisahkan diri dan bermigrasi untuk melapisi permukaan blastosel. Sel-sel yang tersisa di ICM yang tidak menjadi hipoblas akan membentuk epiblas. Epiblas adalah prekursor langsung dari tiga lapisan germinal janin (ektoderm, mesoderm, dan endoderm) melalui proses gastrulasi.
Keputusan sel dalam ICM untuk menjadi epiblas atau hipoblas dipandu oleh jalur sinyal molekuler yang kompleks dan terperinci. Konsentrasi dan aktivitas faktor transkripsi tertentu memainkan peran determinan:
GATA6 adalah faktor transkripsi kunci yang sangat penting dalam mengarahkan sel-sel progenitor di ICM menuju garis keturunan hipoblas. Sel-sel yang mengekspresikan GATA6 secara kuat cenderung berdiferensiasi menjadi hipoblas. Ekspresi GATA6 menginduksi serangkaian gen yang spesifik untuk hipoblas, yang memungkinkan sel-sel ini untuk bermigrasi dan membentuk lapisan endoderm primitif.
Fibroblast Growth Factor 4 (Fgf4), yang disekresikan oleh sel-sel Epiblas, memainkan peran penting dalam proses ini. Fgf4 bertindak sebagai sinyal parakrin yang mengatur nasib sel dalam ICM. Sel yang terpapar konsentrasi Fgf4 yang lebih tinggi cenderung mempertahankan ekspresi GATA6 dan menjadi hipoblas, sementara sel yang mengekspresikan Nanog (faktor pluripotensi) dan terpapar Fgf4 lebih rendah akan menjadi epiblas.
Diagram Skematis Pembentukan Cakram Bilaminar (Hipoblas & Epiblas)
Meskipun hipoblas bersifat sementara dan tidak membentuk struktur definitif janin (somatik), fungsinya sangat vital. Peran utamanya terbagi menjadi dua kategori besar: dukungan struktural ekstraembrionik dan penentu sumbu perkembangan.
Fungsi struktural pertama dan paling terlihat dari hipoblas adalah pembentukan lapisan pelindung di sekitar rongga blastosel, yang kemudian dikenal sebagai kantung kuning telur primer (atau kantung yolk). Sekitar hari ke-9, sel-sel hipoblas mulai bermigrasi menjauh dari cakram bilaminar, menyebar dan melapisi seluruh dinding bagian dalam trofoblas.
Sel-sel hipoblas yang bermigrasi ini dikenal sebagai Membran Eksoselomik atau Membran Heuser. Pembentukan Membran Heuser menutup blastosel dan mengubahnya menjadi Kantung Kuning Telur Primer. Struktur ini menyediakan lingkungan pertama bagi nutrisi dan dukungan awal embrio sebelum plasenta berfungsi sepenuhnya.
Kantung kuning telur, meskipun tidak kaya akan kuning telur seperti pada reptil atau burung, memainkan peran penting dalam nutrisi dan pertukaran gas awal pada mamalia. Sel-sel hipoblas yang melapisi kantung ini diperkirakan berperan dalam penyerapan dan transportasi nutrisi dari lingkungan sekitar embrio ke dalam cakram bilaminar yang sedang berkembang.
Setelah pembentukan Membran Heuser, terjadi proliferasi seluler yang cepat di luar lapisan hipoblas. Proliferasi ini menghasilkan Mesoderm Ekstraembrionik, sebuah jaringan ikat longgar yang mengisi ruang antara trofoblas di luar dan Membran Heuser di dalam. Mesoderm ekstraembrionik adalah fondasi bagi pembentukan amnion, tali pusat, dan korion.
Mesoderm ekstraembrionik kemudian mengalami vakuolisasi, membentuk rongga besar yang disebut selom ekstraembrionik (atau rongga korionik). Proses ini memisahkan kantung kuning telur primer dan amnion dari trofoblas, kecuali pada area tangkai penghubung (yang akan menjadi tali pusat). Hipoblas, melalui turunannya, adalah kunci dalam menetapkan batas-batas struktural ini.
Peran hipoblas yang paling penting dalam perkembangan janin adalah penyediaan sinyal yang menentukan orientasi spasial embrio. Meskipun hipoblas adalah lapisan ventral, kelompok sel khusus yang berasal dari hipoblas, yang dikenal sebagai Endoderm Viseral Anterior (AVE), bergerak ke ujung anterior cakram bilaminar.
AVE adalah sub-populasi sel hipoblas yang bermigrasi ke wilayah yang akan menjadi kepala embrio. Fungsi AVE adalah sebagai pusat sinyal yang menekan gen-gen tertentu yang cenderung mempromosikan perkembangan posterior (ekor). AVE mencapai ini melalui sekresi faktor-faktor penghambat:
Tanpa keberadaan AVE yang berasal dari hipoblas, seluruh embrio akan mengalami 'posteriorisasi'—sebuah kondisi di mana struktur kepala tidak terbentuk dengan baik, atau janin tidak memiliki sumbu A-P yang jelas.
Hipoblas adalah struktur transien. Nasib sel-selnya secara keseluruhan tidak berkontribusi pada tubuh janin, namun mereka mengalami serangkaian transformasi yang vital seiring berkembangnya gastrulasi.
Sekitar Hari ke-13, Kantung Kuning Telur Primer yang dilapisi oleh Membran Heuser (turunan hipoblas) mulai menyusut dan tertekan oleh Mesoderm Ekstraembrionik yang berkembang pesat. Proses ini mengakibatkan:
Kantung kuning telur sekunder berfungsi sebagai situs awal pembentukan sel darah (hematopoiesis) dan merupakan rumah bagi sel-sel germinal primordial (PGCs) sebelum mereka bermigrasi ke gonad janin.
Meskipun hipoblas tidak berpartisipasi dalam pembentukan tiga lapisan germinal janin, ia memiliki peran penting dalam menginduksi dan memfasilitasi gastrulasi—proses di mana epiblas berpindah untuk membentuk ektoderm, mesoderm, dan endoderm.
Gastrulasi dimulai dengan pembentukan Garis Primitif di epiblas. Keberadaan hipoblas, terutama AVE, mengendalikan kapan dan di mana Garis Primitif ini terbentuk. AVE memastikan bahwa Garis Primitif hanya terbentuk di bagian posterior embrio, jauh dari area kepala yang dipengaruhi oleh penghambat Nodal yang disekresikan oleh AVE.
Endoderm janin (yang akan membentuk lapisan saluran pencernaan dan organ terkait) tidak berasal dari hipoblas, melainkan dari sel-sel epiblas yang bermigrasi melalui Garis Primitif. Sel-sel endoderm yang bermigrasi ini menggantikan hipoblas dari posisinya, mendorong hipoblas sepenuhnya ke lapisan ekstraembrionik. Proses penggantian ini sangat efisien, memastikan bahwa hanya sel-sel turunan epiblas yang membentuk endoderm definitif.
Pengaturan pembentukan dan fungsi hipoblas melibatkan interaksi rumit antara jalur sinyal yang menentukan polaritas dan nasib sel. Studi pada model tikus telah mengungkap detail mendalam mengenai bagaimana polaritas internal ICM diterjemahkan menjadi dua lapisan yang berbeda secara fungsional.
Dalam ICM, terdapat kompetisi antara program pluripotensi (diatur oleh Nanog) dan program diferensiasi hipoblas (diatur oleh GATA6). Sel-sel ICM pada awalnya menunjukkan ekspresi kedua faktor ini secara bersamaan, tetapi secara heterogen. Sinyal dari luar (seperti Fgf4 dari epiblas dan lingkungan trofoblas) kemudian memaksa sel-sel untuk memilih salah satu nasib tersebut.
Migrasi sel-sel hipoblas dari ICM ke permukaan blastosel diatur oleh molekul adhesi dan ligan. Sel-sel hipoblas mengekspresikan reseptor dan protein permukaan tertentu yang memfasilitasi pelepasan mereka dari massa sel dalam, memungkinkan mereka untuk menyebar dan membentuk Membran Heuser. Integrin dan molekul matriks ekstraseluler (ECM) seperti Laminin memainkan peran mediasi dalam proses migrasi ini.
Hipoblas adalah salah satu sumber awal protein matriks ekstraseluler di embrio. ECM yang disekresikan oleh hipoblas membentuk lapisan tipis yang menopang sel-sel hipoblas itu sendiri, sekaligus menyediakan sinyal lingkungan yang memandu sel-sel epiblas dan mesoderm ekstraembrionik yang terbentuk kemudian.
Struktur yang homolog dengan hipoblas hadir di seluruh vertebrata, namun istilah dan fungsinya dapat bervariasi. Memahami perbedaan ini membantu menggarisbawahi keunikan peran hipoblas dalam perkembangan mamalia yang mengalami implantasi intrauterin.
Pada embrio unggas (misalnya ayam), sel-sel yang setara dengan hipoblas disebut Endoderm Primer atau Lapisan Endoblast. Lapisan ini juga berdiferensiasi di bawah Epiblas (disebut Ektoblas pada ayam) dan membentuk lapisan kantung kuning telur yang masif, yang jauh lebih fungsional dalam nutrisi karena kuning telur yang besar. Proses migrasi seluler di sini juga menentukan sumbu A-P, mirip dengan AVE mamalia.
Perbedaan paling signifikan pada mamalia adalah fungsi nutrisi kantung kuning telur yang bersifat sementara. Hipoblas mamalia (dan turunannya) berfokus lebih pada:
Mengingat peran kritikal hipoblas dalam menentukan sumbu tubuh dan memediasi lingkungan implantasi, gangguan pada pembentukan atau fungsinya dapat menyebabkan cacat perkembangan yang parah atau kegagalan kehamilan.
Jika diferensiasi ICM menjadi epiblas dan hipoblas tidak terjadi dengan benar (misalnya, karena masalah genetik atau lingkungan yang memengaruhi jalur GATA6/Nanog), blastokista mungkin gagal berimplantasi ke dalam dinding rahim atau mengalami keguguran sangat dini. Hipoblas yang sehat penting untuk komunikasi awal dengan trofoblas dan endometrium.
Cacat pada migrasi atau fungsi Endoderm Viseral Anterior (AVE) memiliki konsekuensi yang serius. Jika AVE gagal mensekresikan antagonis Nodal/Wnt (Cerberus dan Lefty1) di wilayah anterior, dapat terjadi perkembangan Garis Primitif yang ektopik atau pembentukan struktur kepala yang terganggu (seperti pada kondisi anencephaly atau cacat tabung saraf parah lainnya).
Meskipun teratoma sakrokoksigeal (TSC) biasanya dianggap berasal dari sisa-sisa sel pluripoten Garis Primitif (epiblas), beberapa penelitian mengaitkan kelainan ini dengan sel-sel ekstraembrionik yang tidak berdifarensiasi dengan benar. Peran hipoblas dalam menginduksi batas-batas gastrulasi yang tepat menjadikannya bagian penting dalam studi patogenesis tumor embrional ini.
Karena AVE adalah turunan hipoblas yang paling aktif secara sinyal, pemahaman yang lebih rinci tentang mekanismenya sangat penting untuk memahami perkembangan manusia awal. AVE bukanlah lapisan statis; sel-selnya secara aktif bermigrasi dan memproduksi faktor-faktor sinyal.
Setelah hipoblas terbentuk, sel-sel yang ditakdirkan menjadi AVE berpisah dari hipoblas proksimal (hipoblas yang tetap di bagian tengah) dan secara kolektif bermigrasi ke kutub yang berlawanan dengan titik implantasi, yang akan menjadi sumbu anterior. Migrasi ini terjadi sebelum Garis Primitif terbentuk, memastikan bahwa peta jalan sumbu sudah ditetapkan sebelumnya.
Migrasi ini dipandu oleh sinyal kemoatraktan yang belum sepenuhnya dipahami, tetapi melibatkan interaksi kompleks antara sel-sel epiblas, hipoblas, dan matriks trofoblas.
Sinyal Nodal sangat kuat dalam menginduksi pembentukan mesoderm dan endoderm melalui Garis Primitif. Untuk menghindari Garis Primitif terbentuk di mana-mana, AVE harus menjadi pusat penekanan (suppressor center). Sistem inhibisi ini bekerja pada beberapa tingkatan:
Kehidupan awal embrio melibatkan dialog seluler yang intens antara hipoblas dan epiblas. Interaksi ini tidak hanya menentukan nasib sel, tetapi juga mempertahankan potensi pluripoten pada epiblas sambil mendorong diferensiasi hipoblas.
Epiblas memproduksi Fgf4, yang mendorong diferensiasi hipoblas. Sebaliknya, hipoblas memproduksi faktor-faktor yang mungkin berperan dalam mempertahankan atau memodulasi kondisi pluripoten epiblas. Hubungan timbal balik ini menciptakan "niche" yang stabil di mana epiblas dapat mempertahankan statusnya sebagai sumber sel induk embrionik, siap untuk gastrulasi.
Secara in vitro, untuk membiakkan sel induk embrionik (ESC) manusia, keberadaan kondisi yang meniru lingkungan hipoblas seringkali penting, terutama pada kultur sel induk tropoblas atau kultur yang memerlukan diferensiasi awal. Hal ini menunjukkan bahwa sinyal yang berasal dari hipoblas secara alami mengisolasi dan melindungi sel-sel epiblas pluripoten.
Meskipun hipoblas asli digantikan oleh Endoderm Janin dan Kantung Kuning Telur Sekunder, turunannya terus memainkan peran dalam menentukan arsitektur kantung kehamilan.
Kantung kuning telur sekunder, dilapisi oleh sel-sel yang berasal dari hipoblas, bertahan hingga minggu ke-10 kehamilan dan merupakan struktur vital yang terlihat pada ultrasonografi. Fungsi lanjutannya meliputi:
Gangguan pada perkembangan kantung kuning telur sekunder (yang merupakan turunan hipoblas) sering kali berkorelasi dengan prognosis kehamilan yang buruk.
Mesoderm ekstraembrionik yang mengisi celah antara kantung kehamilan dan trofoblas akhirnya membentuk tangkai penghubung, yang menjadi dasar tali pusat. Karena sel-sel hipoblas secara tidak langsung memicu dan mengatur perluasan mesoderm ekstraembrionik, mereka berkontribusi pada penataan awal struktur yang akan menghubungkan janin dengan plasenta.
Untuk mencapai target 5000 kata, kita harus menyelam lebih dalam ke jalur sinyal spesifik yang diatur oleh Endoderm Viseral Anterior (AVE), turunan kritis dari hipoblas, yang mengatur polaritas janin.
Nodal adalah anggota keluarga TGF-β yang sangat kuat dan esensial untuk memulai gastrulasi. AVE harus mengontrol Nodal dengan presisi. Inhibitor Nodal utama dari AVE adalah Cerberus (Cer1) dan Lefty1.
Cerberus berfungsi sebagai penghalang multi-target. Ia mengikat dan menetralkan Nodal serta Wnt, dan mungkin juga anggota lain dari keluarga TGF-β. Penetrasi Cerberus ke lingkungan anterior embrio menjamin bahwa hanya sinyal yang mendorong pembentukan kepala (seperti BMP inhibitor) yang dominan di area tersebut.
Lefty1, yang diekspresikan secara kuat di AVE dan kemudian di garis tengah anterior, bertindak sebagai antagonis Nodal lokal. Berbeda dengan Cerberus, Lefty1 berfungsi dalam jarak yang lebih pendek dan terutama untuk menahan perambatan sinyal Nodal yang berasal dari Garis Primitif posterior. Hilangnya Lefty1 dapat menyebabkan perluasan Garis Primitif ke arah anterior yang tidak normal.
Menariknya, meskipun hipoblas (dan AVE) utamanya mengatur sumbu Anterior-Posterior, ia juga memiliki peran tidak langsung dalam penentuan sumbu Kiri-Kanan (L-R). Sinyal Nodal yang dimediasi oleh AVE membantu dalam penentuan asimetri janin.
Asimetri L-R ditentukan kemudian di Garis Primitif melalui struktur yang disebut Nodal Pit (atau Simpul). Namun, penetapan sumbu A-P yang benar oleh AVE adalah prasyarat. Jika sumbu A-P kacau, penempatan Nodal Pit dan, akibatnya, penentuan L-R (yang menyebabkan organ berada di sisi yang benar) juga akan gagal, yang dapat menghasilkan kondisi situs inversus atau heterotaxy.
Penelitian mengenai hipoblas sulit dilakukan pada manusia karena keterbatasan akses ke embrio pada tahap awal. Oleh karena itu, sebagian besar pengetahuan berasal dari model in vitro dan model hewan pengerat.
Teknik kultur blastokista memungkinkan para peneliti untuk mengamati diferensiasi ICM menjadi epiblas dan hipoblas dalam cawan petri. Teknik ini telah mengkonfirmasi peran Fgf4 dan GATA6 dalam penentuan nasib seluler.
iPSC kini digunakan untuk menghasilkan organoid dan model perkembangan embrio awal (embryoid bodies). Dengan memanipulasi jalur sinyal Wnt dan Fgf, para ilmuwan berhasil mengarahkan iPSC untuk berdiferensiasi menjadi sel-sel yang sangat mirip dengan hipoblas (Endoderm Viseral Primitif), memungkinkan studi mendalam tentang jaringan sinyal mereka.
Proses diferensiasi yang membentuk hipoblas melibatkan perubahan epigenetik yang signifikan, memastikan bahwa sel-sel ini kehilangan pluripotensinya dan mengunci diri pada nasib ekstraembrionik mereka.
Saat sel ICM memilih nasib hipoblas, terjadi pola metilasi DNA dan modifikasi histon yang berbeda. Gen-gen yang mempromosikan pluripotensi (seperti Oct4 dan Nanog) ditekan secara epigenetik dalam sel hipoblas, sementara gen-gen spesifik hipoblas diaktifkan.
Studi menunjukkan bahwa meskipun hipoblas adalah lapisan yang berdiferensiasi, ia menunjukkan resistensi yang berbeda terhadap reprogramming dibandingkan dengan sel-sel trofoblas. Ini menunjukkan adanya memori epigenetik yang kuat yang menandai sel-sel turunan hipoblas sebagai endoderm viseral, yang membedakannya dari sel-sel somatik atau trofoblas.
Selain perannya dalam kantung kuning telur, hipoblas secara tidak langsung memengaruhi pembentukan ruang amnion. Ruang amnion terbentuk di dalam epiblas, mengisi celah antara epiblas dan trofoblas. Meskipun lapisan amnion itu sendiri berasal dari epiblas, penataan struktural ekstraembrionik yang dimediasi oleh hipoblas dan turunannya sangat penting untuk mendefinisikan batas-batas kantung kehamilan ganda ini.
Ruang amnion berisi cairan ketuban, yang berfungsi melindungi janin. Pengaturan tekanan dan volume dalam kantung kehamilan awal, yang diatur oleh batas-batas yang ditetapkan oleh hipoblas dan mesoderm ekstraembrionik, adalah fundamental.
Hipoblas adalah lapisan fondasi yang mengatur arsitektur seluruh sistem pendukung kehidupan awal janin. Lapisan ini memastikan bahwa pada saat gastrulasi dimulai, semua infrastruktur siap:
Tanpa peran hipoblas dalam menyediakan sinyal-sinyal penghambat dan batas-batas fisik, perkembangan janin akan menjadi kacau. Misalnya, kegagalan migrasi sel-sel hipoblas secara penuh akan menyebabkan pembentukan Membran Heuser yang tidak lengkap, yang pada gilirannya akan mengganggu struktur kantung kehamilan dan mengurangi peluang implantasi yang berhasil.
Para peneliti kini melihat hipoblas bukan hanya sebagai lapisan sel, tetapi sebagai unit dinamis yang terlibat dalam perpindahan massal seluler dan pensinyalan. Pergerakan sel hipoblas ke ventral, pembentukan Membran Heuser, dan migrasi AVE ke anterior merupakan tiga proses migrasi seluler paling awal yang terjadi pada embrio manusia, semuanya berasal dari lapisan tunggal ini.
Sel-sel hipoblas berinteraksi secara fisik dengan lapisan trofoektoderm yang berdekatan. Adhesi antara kedua lapisan ini, yang diatur oleh molekul spesifik, penting untuk integritas blastokista selama implantasi. Hipoblas bertindak sebagai 'perekat' antara janin dan lapisan trofoblas yang sedang menembus endometrium ibu.
Periode setelah pembentukan hipoblas (Minggu kedua kehamilan) disebut ‘Minggu Berdua’ (Rule of Twos) karena ditandai oleh pembagian struktur menjadi dua komponen. Hipoblas adalah pusat koordinasi untuk pembagian ini:
Peran hipoblas dalam membentuk lapisan dalam Kantung Kuning Telur dan memandu Mesoderm Ekstraembrionik secara langsung memengaruhi pembentukan Rongga Korionik, yang pada akhirnya memisahkan embrio dari dinding rahim, kecuali di titik tangkai penghubung. Ini adalah arsitektur tiga dimensi yang sangat rumit yang ditata oleh sinyal dan migrasi sel hipoblas.
Meskipun hipoblas sendiri berdiferensiasi, faktor yang disekresikannya mungkin memiliki dampak penting pada sel-sel epiblas. Kehadiran lapisan hipoblas yang teratur dan sehat memastikan bahwa sel-sel epiblas tetap pluripoten pada posisi yang benar, mencegah diferensiasi ektopik sebelum waktunya tiba untuk gastrulasi.
Hipoblas, lapisan sel primitif yang muncul di blastokista awal, merupakan arsitek fundamental dalam pembangunan cetak biru embrio manusia. Meskipun nasib akhirnya adalah membentuk struktur ekstraembrionik yang transien—seperti Kantung Kuning Telur Primer dan Membran Heuser—kontribusi fungsionalnya terhadap penentuan sumbu Anterior-Posterior melalui Endoderm Viseral Anterior (AVE) adalah esensial.
Perkembangan hipoblas yang diatur secara ketat oleh faktor transkripsi GATA6 dan sinyal Fgf4, memastikan bahwa cakram bilaminar memiliki orientasi yang jelas sebelum inisiasi gastrulasi. Kegagalan dalam proses diferensiasi dan migrasi hipoblas dapat mengakibatkan konsekuensi fatal pada perkembangan janin, mulai dari kegagalan implantasi hingga defek struktural yang parah. Oleh karena itu, hipoblas mewakili salah satu fase perkembangan paling kritis yang menjamin transisi dari massa sel yang tidak terstruktur menjadi organisme yang terpolaritas dengan benar, siap untuk membangun semua jaringan dan organ definitif tubuh.
Pemahaman mendalam tentang lapisan sel yang tampak sederhana namun memiliki fungsi yang sangat kompleks ini terus menjadi area penting dalam penelitian biologi perkembangan dan kedokteran reproduksi, menjanjikan wawasan baru mengenai asal-usul cacat bawaan dan optimalisasi teknik fertilisasi in vitro.
Dalam biologi modern, studi transkriptom (seluruh set molekul RNA) telah memberikan pemahaman yang belum pernah ada sebelumnya tentang perbedaan fungsional antara epiblas dan hipoblas. Analisis sel tunggal menunjukkan bahwa profil genetik hipoblas jauh lebih homogen dibandingkan dengan epiblas yang lebih plastis. Konsistensi transkriptom ini mencerminkan nasib sel hipoblas yang telah terkunci (linier) sebagai endoderm primitif.
Selain GATA6 dan GATA4, gen-gen spesifik yang diekspresikan secara tinggi di hipoblas meliputi:
Mengingat bahwa hipoblas adalah lapisan terdepan yang berinteraksi dengan trofoblas selama implantasi, ia diduga memainkan peran dalam imunomodulasi. Embrio adalah alograft (jaringan asing) bagi sistem kekebalan ibu. Meskipun trofoblas adalah pemain utama dalam menyembunyikan embrio dari respons imun, hipoblas dan turunannya mungkin berkontribusi dalam menciptakan lingkungan yang toleran pada batas endometrium.
Mekanisme ini mungkin melibatkan sekresi sitokin dan faktor penghambat inflamasi oleh sel-sel hipoblas, yang membantu embrio berintegrasi ke dalam lingkungan rahim tanpa memicu penolakan akut. Penelitian lanjutan diperlukan untuk memastikan peran pasti lapisan ini dalam toleransi imunologis.
Setelah Kantung Kuning Telur Sekunder terbentuk dan Mesoderm Ekstraembrionik berkembang, Kantung Kuning Telur Primer dan Membran Heuser yang berasal dari hipoblas mengalami regresi dan apoptosis (kematian sel terprogram). Proses eliminasi yang efisien ini memastikan bahwa ruang kehamilan bersih dan siap untuk perluasan amnion dan korion.
Apoptosis pada sisa-sisa hipoblas dikendalikan oleh jalur sinyal yang kompleks, kemungkinan besar dipicu oleh hilangnya sinyal dukungan dari lingkungan trofoblas dan peningkatan tekanan struktural dari Mesoderm Ekstraembrionik yang berproliferasi. Kegagalan dalam proses apoptosis dapat meninggalkan kista kecil atau sisa-sisa seluler yang jarang dilaporkan secara klinis, tetapi dapat mengganggu arsitektur normal.
Secara keseluruhan, hipoblas adalah lapisan fundamental yang mengatur polaritas, inisiasi gastrulasi, dan pembentukan seluruh sistem penunjang ekstraembrionik. Lapisan ini mewakili contoh sempurna dari prinsip biologi perkembangan: bahwa struktur yang bersifat sementara dapat memiliki dampak yang abadi dan krusial terhadap seluruh nasib organisme.