Diagram skematis interaksi hormon inkretin dari usus menuju pankreas untuk mengatur kadar gula darah.
Hormon inkretin merupakan kelas peptida gastrointestinal yang telah merevolusi pemahaman kita tentang regulasi glukosa darah. Peran utamanya adalah memediasi respons insulin yang lebih besar ketika glukosa diberikan secara oral dibandingkan dengan pemberian glukosa secara intravena (melalui infus), meskipun kadar glukosa dalam darah pada kedua kondisi tersebut identik. Fenomena ini dikenal sebagai Efek Inkretin.
Selama bertahun-tahun, manajemen diabetes melitus tipe 2 (DMT2) berfokus pada terapi yang ditargetkan langsung pada pankreas (insulin atau sulfonilurea) atau meningkatkan sensitivitas perifer terhadap insulin (metformin). Namun, penemuan dan pemahaman mendalam tentang inkretin—khususnya Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) dan Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP)—telah membuka jalur terapeutik baru yang jauh lebih fisiologis dan efektif.
Efek inkretin menunjukkan bahwa komunikasi dua arah antara saluran pencernaan (usus) dan pankreas adalah mekanisme vital yang bertanggung jawab atas setidaknya 50% hingga 70% dari sekresi insulin postprandial (setelah makan) pada individu sehat. Pada pasien DMT2, efek ini diketahui sangat berkurang atau hilang, yang menjadikannya target yang sempurna untuk intervensi farmakologis.
Konsep adanya faktor yang dilepaskan usus untuk merangsang sekresi insulin sebenarnya telah ada sejak tahun 1902, ketika Ernest Starling dan William Bayliss mengidentifikasi hormon sekretin. Namun, istilah "inkretin" sendiri baru digunakan secara formal pada tahun 1932 oleh La Barre. Penemuan peptida spesifik yang bertanggung jawab atas efek ini terjadi jauh kemudian. GIP diidentifikasi pada tahun 1973, dan GLP-1 (yang merupakan produk dari pemrosesan gen proglukagon) baru dikenali potensinya sebagai regulator insulin yang kuat pada tahun 1987. Sejak saat itu, penelitian terus berkembang, berpuncak pada pengembangan obat-obatan berbasis inkretin yang kini menjadi pilar utama pengobatan diabetes.
Hormon inkretin adalah peptida yang dilepaskan dari sel-sel endokrin usus sebagai respons langsung terhadap penyerapan nutrisi. Pelepasan ini terjadi dengan cepat, sering kali dalam hitungan menit setelah makanan dicerna, memungkinkan tubuh bersiap untuk masuknya glukosa.
GLP-1 adalah peptida 30 atau 31 asam amino yang dihasilkan terutama oleh sel-L, yang berlokasi mayoritas di ileum distal (bagian akhir usus halus) dan kolon (usus besar). Meskipun makanan mungkin membutuhkan waktu untuk mencapai bagian distal usus, pelepasan GLP-1 awal diperkirakan dipicu oleh sinyal neurologis dan mediasi dari faktor lain yang dilepaskan lebih proksimal.
GIP, sebelumnya dikenal sebagai peptida penghambat lambung, adalah peptida 42 asam amino. GIP diproduksi oleh sel-K, yang terkonsentrasi di duodenum dan jejunum proksimal (bagian awal usus halus). Karena lokasinya yang lebih awal, GIP sering kali dilepaskan lebih cepat setelah makan dibandingkan GLP-1.
Kelemahan fisiologis utama dari inkretin alami adalah waktu paruhnya yang sangat singkat (sekitar 1-2 menit). Hal ini disebabkan oleh degradasi cepat oleh enzim Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4), yang beredar luas di plasma dan terikat pada membran sel. DPP-4 memotong dua asam amino terminal N dari GLP-1 dan GIP, menghasilkan bentuk metabolit yang tidak aktif secara biologis. Kebutuhan untuk mengatasi degradasi cepat ini menjadi fokus utama pengembangan terapi farmakologis.
Aksi inkretin di tingkat seluler sangat terstruktur dan melibatkan reseptor spesifik yang terhubung dengan protein G. Baik GLP-1 maupun GIP bekerja melalui reseptor masing-masing (GLP-1R dan GIPR) yang merupakan anggota dari superfamili reseptor terkait rhodopsin.
GLP-1R ditemukan di berbagai jaringan, menjelaskan efek pleiotropik GLP-1 yang meluas jauh melampaui pankreas. Reseptor ini adalah reseptor yang digabungkan dengan protein G (GCPR) yang, ketika diaktifkan oleh GLP-1, merangsang adenilil siklase. Peningkatan aktivasi ini menghasilkan peningkatan kadar siklik adenosin monofosfat (cAMP) di dalam sel.
Peningkatan cAMP memicu dua jalur sinyal utama yang berujung pada pelepasan insulin:
Penting untuk ditekankan bahwa peningkatan cAMP saja tidak cukup untuk memicu sekresi insulin. Diperlukan depolarisasi membran yang dimediasi oleh ATP (produk metabolisme glukosa) dan masuknya kalsium (Ca2+). Oleh karena itu, aksi GLP-1 adalah sifat glukosa-dependen, memastikan bahwa insulin hanya dilepaskan secara signifikan ketika kadar glukosa darah sudah tinggi.
GIPR juga merupakan GCPR yang bekerja melalui peningkatan jalur cAMP/PKA/Epac2, sangat mirip dengan GLP-1R. Reseptor ini ditemukan di sel beta pankreas, jaringan adiposa, dan otak. Pada jaringan adiposa, GIP mempromosikan lipogenesis (pembentukan lemak) dan diferensiasi adiposit, yang merupakan peran kontroversial dalam konteks penambahan berat badan, tetapi penting untuk penyimpanan energi yang sehat pada subjek non-diabetes.
Meskipun memiliki jalur sinyal intraseluler yang serupa di pankreas, perbedaan utama terletak pada distribusi reseptor ekstrapankreas dan responsnya pada kondisi diabetes.
Disregulasi sistem inkretin bukan hanya konsekuensi dari DMT2, tetapi juga merupakan kontributor utama dalam patogenesis penyakit ini. Ketika seseorang menderita DMT2, terjadi dua masalah utama terkait inkretin:
Beberapa studi menunjukkan bahwa pasien DMT2 mungkin memiliki sekresi GLP-1 postprandial yang sedikit berkurang dibandingkan subjek sehat. Namun, masalah yang lebih signifikan adalah penurunan efektivitas GLP-1 dan, yang lebih parah, resistensi total terhadap GIP.
Resistensi GIP dianggap sebagai fitur awal dari DMT2. Dalam kondisi hiperglikemia kronis, sel beta menjadi tidak responsif terhadap GIP, meskipun mereka masih dapat merespons GLP-1 pada tingkat yang memadai. Resistensi ini dapat dibalikkan dengan normalisasi kadar glukosa (peningkatan kontrol glikemik), menunjukkan adanya hubungan timbal balik antara hiperglikemia dan disfungsi inkretin.
Pada DMT2, terdapat kondisi yang disebut "hiperglukagonemia" yang tidak tepat, yaitu kadar glukagon yang tinggi bahkan ketika kadar glukosa darah juga tinggi. Normalnya, GLP-1 akan menekan pelepasan glukagon ini. Pada DMT2, mekanisme penekanan glukagon oleh GLP-1 seringkali terganggu, atau kadar GLP-1 yang tidak memadai setelah makan memperburuk kondisi ini. Hal ini menyebabkan hati memproduksi terlalu banyak glukosa, berkontribusi signifikan terhadap hiperglikemia puasa.
DMT2 dicirikan oleh penurunan massa dan fungsi sel beta yang progresif. Karena inkretin—terutama GLP-1—memiliki efek trofik dan anti-apoptotik, defisiensi atau aksi yang terganggu dari inkretin ini berkontribusi pada penurunan progresif sel beta yang diamati pada pasien DMT2. Ini menekankan pentingnya intervensi terapeutik inkretin untuk melestarikan fungsi pankreas yang tersisa.
Memahami bahwa inkretin alami cepat terdegradasi dan seringkali defisien atau resisten pada DMT2, pengembangan farmakologis berfokus pada dua pendekatan utama: memperkuat efek inkretin yang ada atau meniru aksinya.
Pendekatan ini bertujuan untuk melindungi GLP-1 dan GIP endogen (alami) dari degradasi cepat oleh enzim DPP-4. Dengan menghambat DPP-4, waktu paruh inkretin alami diperpanjang, memungkinkan mereka beredar lebih lama dan menghasilkan respons insulin yang lebih kuat.
Inhibitor DPP-4 (seperti Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Linagliptin) adalah obat oral yang diberikan sekali sehari. Obat ini meningkatkan konsentrasi inkretin aktif 2 hingga 3 kali lipat. Karena aksi mereka sepenuhnya bergantung pada kadar glukosa (inkretin hanya dilepaskan saat makan), risiko hipoglikemia yang ditimbulkan oleh gliptin sangat rendah.
Agonis GLP-1 RAs adalah molekul yang dirancang untuk meniru aksi GLP-1 alami tetapi direkayasa agar resisten terhadap degradasi oleh DPP-4. Obat-obatan ini memberikan stimulasi reseptor GLP-1 yang jauh lebih kuat dan berkelanjutan dibandingkan dengan inkretin endogen yang dilindungi oleh gliptin.
GLP-1 RAs diklasifikasikan berdasarkan durasi aksinya, yang menentukan frekuensi penyuntikan (sebagian besar diberikan subkutan, meskipun Semaglutide memiliki formulasi oral).
Agonis GLP-1 menawarkan manfaat yang meluas melampaui kontrol glikemik:
Efek samping GLP-1 RAs yang paling umum bersifat gastrointestinal, meliputi mual, muntah, dan diare. Efek ini umumnya mereda seiring waktu dan dosis ditingkatkan secara bertahap (titrasi).
Meskipun GIPR mungkin resisten pada DMT2, para ilmuwan menemukan bahwa stimulasi gabungan GIPR dan GLP-1R memberikan sinergi yang luar biasa, melampaui efikasi agonis GLP-1 murni. Strategi ini memanfaatkan fakta bahwa GIP masih dapat memberikan efek metabolik positif melalui jaringan adiposa dan, pada kondisi glukosa darah yang lebih terkontrol (dicapai oleh GLP-1), sensitivitas GIPR di pankreas dapat dipulihkan.
Tirzepatide adalah contoh pertama dari agonis dual (bahkan disebut "twincretin") yang telah disetujui untuk pengobatan DMT2 dan obesitas. Molekul ini menggabungkan aktivitas GIP dan GLP-1 dalam satu peptida.
Data klinis menunjukkan bahwa Tirzepatide memberikan kontrol glikemik yang lebih baik dan penurunan berat badan yang lebih besar dibandingkan dengan agonis GLP-1 RAs yang paling kuat (seperti Semaglutide). Sinergi ini diyakini berasal dari:
Penelitian bahkan melangkah lebih jauh dengan mengembangkan agonis triple (tripel-agonis) yang menargetkan reseptor GLP-1, GIP, dan glukagon. Meskipun stimulasi glukagon terdengar kontraintuitif (karena glukagon menaikkan gula darah), stimulasi reseptor glukagon di hati dapat meningkatkan pengeluaran energi dan termogenesis. Agonis triple ini sedang dieksplorasi untuk potensi penurunan berat badan yang lebih dramatis, meskipun profil keamanan dan efek sampingnya masih dalam penelitian intensif.
Signifikansi klinis inkretin meluas jauh melampaui sekresi insulin. Kehadiran reseptor GLP-1 di berbagai organ vital menjelaskan manfaat kardiovaskular, neurologis, dan hepatik yang luar biasa.
GLP-1 RAs adalah salah satu dari sedikit kelas obat diabetes yang terbukti secara independen mengurangi risiko kardiovaskular, terlepas dari penurunan glukosa darah. Mekanisme kardioproteksi meliputi:
Manfaat kardioprotektif yang tegas ini telah mengubah pedoman pengobatan, menempatkan GLP-1 RAs sebagai terapi pilihan pertama atau kedua bagi pasien DMT2 dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang sudah ada atau berisiko tinggi.
Reseptor GLP-1 terdapat di area utama otak yang mengatur nafsu makan, seperti hipotalamus dan batang otak.
Peran inkretin dalam mengurangi steatosis hepatik (perlemakan hati) dan fibrosis sedang mendapatkan perhatian besar.
Penerapan terapi berbasis inkretin memerlukan pemahaman klinis yang cermat, terutama dalam hal pemilihan obat, titrasi dosis, dan manajemen efek samping yang optimal. Kesuksesan terapi ini seringkali bergantung pada komunikasi yang efektif antara dokter dan pasien mengenai ekspektasi dan potensi efek samping.
Keputusan untuk memilih agonis GLP-1 RA aksi pendek (misalnya, Exenatide BID) versus aksi panjang (misalnya, Semaglutide atau Dulaglutide mingguan) harus didasarkan pada kebutuhan pasien:
Obat ini menghasilkan fluktuasi konsentrasi yang lebih besar. Mereka lebih efektif dalam mengendalikan glukosa segera setelah makan (postprandial) karena pengaruhnya yang kuat dan transien terhadap pengosongan lambung. Pasien yang mengalami lonjakan gula darah signifikan setelah makan mungkin mendapatkan manfaat lebih dari rejimen ini.
Obat aksi panjang (mingguan) mencapai konsentrasi plasma yang stabil, menghasilkan kontrol glukosa puasa yang superior dan efek perlindungan kardiovaskular yang lebih konsisten. Karena efek mual dan muntah seringkali dimediasi oleh efek GLP-1 pada pengosongan lambung, agonis aksi panjang seringkali ditoleransi lebih baik setelah fase titrasi awal.
Efek samping utama dari GLP-1 RAs adalah mual, muntah, dan diare. Efek ini dimediasi oleh reseptor GLP-1 di usus dan batang otak. Untuk meminimalkan efek samping ini, titrasi dosis yang lambat dan bertahap sangat penting. Sebagai contoh, Semaglutide mingguan dimulai pada dosis yang sangat rendah dan ditingkatkan setiap empat minggu. Strategi ini memungkinkan sistem pencernaan untuk beradaptasi dengan perlambatan pengosongan lambung yang diinduksi oleh obat.
Meskipun agonis GLP-1 RAs umumnya aman, terdapat beberapa peringatan penting:
Inkretin sering digunakan dalam kombinasi dengan obat diabetes lainnya. Kombinasi yang paling umum adalah dengan Metformin. Selain itu, agonis GLP-1 RA dapat dikombinasikan dengan insulin basal (jangka panjang) untuk mengurangi dosis insulin total, mengurangi risiko hipoglikemia, dan membatasi penambahan berat badan yang sering dikaitkan dengan terapi insulin intensif. Kombinasi dosis tetap (Fixed-ratio combinations, FRCs) dari insulin basal dan GLP-1 RA (misalnya, Lixisenatide/Insulin Glargine) semakin populer karena kemudahan penggunaannya.
Penemuan agonis dual (GIP/GLP-1) menandai era baru dalam farmakoterapi diabetes dan obesitas. Namun, penelitian terus berlanjut untuk mengatasi tantangan yang tersisa dan memaksimalkan potensi penuh dari sistem inkretin.
Meskipun Semaglutide oral telah tersedia (menggunakan teknologi SNAC untuk meningkatkan penyerapan di lambung), pengembangan formulasi oral untuk semua inkretin tetap menjadi prioritas. Administrasi oral secara signifikan meningkatkan kepatuhan pasien yang enggan melakukan suntikan harian atau mingguan.
Potensi efek neuroprotektif GLP-1 sedang diuji dalam uji klinis untuk penyakit Alzheimer dan Parkinson. Jika terbukti berhasil, inkretin dapat menjadi pengubah permainan dalam neurologi. Demikian pula, terapi ini memiliki potensi besar dalam manajemen Penyakit Ginjal Kronis (CKD) independen dari diabetes, dan untuk pengobatan langsung perlemakan hati (NASH).
Respons pasien terhadap terapi inkretin sangat bervariasi, terutama dalam hal penurunan berat badan. Masa depan kemungkinan melibatkan pendekatan yang lebih personal, di mana penanda biologis atau genetik (misalnya, perbedaan genetik pada respons GIPR) dapat memprediksi pasien mana yang akan mendapat manfaat paling besar dari agonis GLP-1 tunggal, agonis dual, atau bahkan agonis triple.
Hormon inkretin, yang dulunya hanyalah faktor fisiologis yang menarik, kini menjadi landasan dalam pengobatan metabolik. Dari sekadar membantu sekresi insulin, mereka telah muncul sebagai agen yang mampu menawarkan manfaat kardiovaskular, perlindungan organ, dan penurunan berat badan yang substansial.
Inhibitor DPP-4 menawarkan solusi oral yang aman untuk peningkatan inkretin endogen, sementara Agonis Reseptor GLP-1 (dan kini Agonis Dual GIP/GLP-1) menawarkan kekuatan terapeutik yang melampaui obat diabetes tradisional, secara efektif mengobati DMT2, obesitas, dan penyakit kardiovaskular secara bersamaan. Dengan terus berkembangnya riset, sistem inkretin akan terus membuka pintu menuju strategi pengobatan yang lebih fisiologis dan efektif bagi jutaan orang di seluruh dunia yang hidup dengan gangguan metabolik.
Mekanisme inkretin mewakili pergeseran paradigma: dari fokus hanya pada pankreas, menjadi pendekatan holistik yang mengakui usus sebagai organ endokrin utama yang mengatur homeostasis energi dan glukosa.