Mendalami Imunopatologi: Mekanisme Kerusakan dan Respon Imun yang Menyimpang

Imunopatologi adalah disiplin ilmu yang mempelajari manifestasi patologis, atau penyakit, yang diakibatkan oleh respons sistem kekebalan tubuh. Alih-alih bertindak sebagai pelindung murni, sistem imun—dalam keadaan tertentu—dapat menjadi pedang bermata dua yang menyebabkan kerusakan jaringan inang, peradangan kronis, dan kegagalan fungsi organ. Memahami imunopatologi adalah kunci untuk mengurai kompleksitas penyakit autoimun, alergi, penolakan transplantasi, dan bahkan beberapa aspek kritis dari penyakit infeksi, seperti badai sitokin yang terlihat pada infeksi virus parah.

Secara fundamental, imunopatologi mengeksplorasi titik kritis di mana mekanisme kekebalan yang dirancang untuk perlindungan berubah menjadi mekanisme penghancuran, mencakup kelebihan reaksi (hipersensitivitas), kurangnya reaksi (imunodefisiensi), dan kesalahan reaksi (autoimunitas). Batasan antara imunologi normal dan imunopatologi sering kali sangat tipis, menjadikannya bidang yang dinamis dan esensial dalam kedokteran modern.

I. Landasan Teoretis Imunopatologi: Disregulasi Respon

Imunopatologi dapat diklasifikasikan berdasarkan mekanisme disregulasi yang terjadi. Terdapat tiga kategori besar penyimpangan: hipersensitivitas (reaksi berlebihan), autoimunitas (reaksi terhadap diri sendiri), dan imunodefisiensi (reaksi yang tidak memadai). Namun, fokus utama imunopatologi klinis seringkali adalah kerusakan jaringan yang disebabkan oleh hipersensitivitas atau respons autoimun yang berlebihan.

1.1. Hipersensitivitas: Reaksi yang Terlalu Kuat

Hipersensitivitas merujuk pada respons imun yang merugikan terhadap antigen (antigen eksogen, seperti debu sari, atau antigen endogen, seperti protein tubuh sendiri) yang biasanya tidak berbahaya bagi individu normal. Konsep ini pertama kali diformulasikan oleh Gell dan Coombs yang membagi hipersensitivitas menjadi empat tipe utama, yang masing-masing melibatkan mekanisme efektor dan durasi waktu yang berbeda. Memahami perbedaan mendasar ini adalah esensial untuk diagnosis dan manajemen klinis kondisi alergi, autoimun, dan inflamasi.

1.1.1. Tipe I: Hipersensitivitas Cepat (Alergi Anafilaksis)

Tipe I adalah bentuk hipersensitivitas yang diperantarai oleh Imunoglobulin E (IgE) dan merupakan penyebab dari reaksi alergi klasik, seperti asma, rinitis alergi, dan syok anafilaksis yang mengancam jiwa. Mekanisme dasarnya dimulai ketika antigen (alergen) pertama kali masuk, merangsang sel B untuk memproduksi IgE. IgE ini kemudian terikat pada reseptor Fc pada permukaan sel mast dan basofil (proses sensitisasi). Paparan kedua terhadap alergen yang sama menyebabkan ikatan silang molekul IgE pada permukaan sel, memicu degranulasi cepat.

Degranulasi ini melepaskan mediator vasoaktif potent dalam hitungan menit, termasuk histamin, heparin, dan protease, serta mediator lipid baru seperti leukotrien dan prostaglandin. Mediator-mediator ini bertanggung jawab atas vasodilatasi mendadak, peningkatan permeabilitas vaskular, kontraksi otot polos (menyebabkan bronkospasme), dan sekresi mukus berlebihan. Durasi dan intensitas respons Tipe I sangat bervariasi; reaksi dapat terjadi secara lokal (biduran, gatal) atau sistemik (anafilaksis), yang memerlukan intervensi medis darurat seperti pemberian epinefrin.

1.1.2. Tipe II: Hipersensitivitas Sitotoksik (Berperantara Antibodi)

Hipersensitivitas Tipe II melibatkan antibodi (IgG atau IgM) yang ditujukan terhadap antigen yang terletak di permukaan sel atau komponen matriks ekstraseluler. Mekanisme kerusakan Tipe II terjadi melalui tiga jalur utama. Pertama, antibodi yang terikat pada permukaan sel dapat mengaktifkan sistem komplemen, yang mengarah pada lisis sel yang dimediasi komplemen (Complement-Mediated Lysis). Kedua, sel yang diselimuti antibodi menjadi target untuk fagositosis oleh makrofag atau neutrofil, melalui proses yang disebut opsonisasi (Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity/ADCC). Ketiga, dalam beberapa kasus, antibodi dapat berikatan dengan reseptor sel, tidak menyebabkan destruksi sel, tetapi mengganggu fungsi normalnya (misalnya, pada penyakit Graves, antibodi meniru TSH, menyebabkan tiroid overaktif). Contoh klinis yang penting meliputi reaksi transfusi ABO yang tidak cocok, anemia hemolitik autoimun, dan penyakit Rhesus pada neonatus.

Kerusakan Tipe II ini bersifat spesifik terhadap sel atau jaringan yang membawa antigen target. Pada penyakit Graves, misalnya, antibodi bekerja sebagai agonis, merangsang sel. Sebaliknya, pada Myasthenia Gravis, antibodi bekerja sebagai antagonis, memblokir reseptor asetilkolin dan menyebabkan kelemahan otot progresif. Pemahaman rinci tentang mekanisme pengikatan antibodi inilah yang membedakan presentasi klinis Tipe II.

1.1.3. Tipe III: Hipersensitivitas Kompleks Imun

Tipe III dipicu oleh pembentukan kompleks imun (antigen yang terikat pada antibodi, biasanya IgG) yang larut dan kemudian mengendap di berbagai lokasi, terutama di pembuluh darah kecil, ginjal (glomeruli), dan sendi. Deposisi kompleks imun ini mengaktifkan sistem komplemen, memicu kaskade inflamasi yang kuat. Komplemen, terutama C3a dan C5a, berfungsi sebagai anafilatoksin yang merekrut neutrofil secara masif.

Neutrofil yang tiba di lokasi pengendapan kompleks melepaskan enzim lisosom dan Reactive Oxygen Species (ROS) dalam upaya membersihkan kompleks tersebut. Pelepasan yang tidak terkontrol ini menyebabkan kerusakan jaringan lokal, yang disebut vaskulitis. Contoh klasik dari hipersensitivitas Tipe III termasuk penyakit serum (reaksi terhadap protein asing), artritis reumatoid, dan manifestasi ginjal pada Lupus Eritematosus Sistemik (Lupus Nephritis). Kerusakan Tipe III tidak ditujukan pada sel spesifik, melainkan pada lokasi deposisi kompleks imun, yang menjadikannya penyakit sistemik yang melibatkan banyak organ.

1.1.4. Tipe IV: Hipersensitivitas Tertunda (Delayed Type Hypersensitivity/DTH)

Berbeda dengan tiga tipe sebelumnya yang dimediasi oleh antibodi, Tipe IV adalah satu-satunya yang dimediasi oleh sel T dan membutuhkan waktu 24 hingga 72 jam untuk bermanifestasi sepenuhnya, oleh karena itu disebut "tertunda." Tipe IV melibatkan dua sub-jenis utama:

1. DTH yang diperantarai Sel T CD4+: Sel T helper yang tersensitisasi (terutama Th1) melepaskan sitokin (seperti IFN-gamma) setelah terpapar antigen. Sitokin ini merekrut dan mengaktifkan makrofag, yang merupakan efektor utama dalam penghancuran jaringan dan pembentukan granuloma. Contoh: Tes tuberkulin, dermatitis kontak.
2. Sitotoksisitas yang diperantarai Sel T CD8+: Sel T sitotoksik (CTL) mengenali dan secara langsung membunuh sel target yang membawa antigen tertentu. Contoh: Penolakan transplantasi akut, kerusakan jaringan pada beberapa infeksi virus kronis.

Tipe IV adalah kunci dalam banyak penyakit autoimun, seperti multiple sclerosis (MS) dan diabetes melitus Tipe 1, di mana sel T sitotoksik secara langsung menghancurkan sel inang. Ini juga merupakan mekanisme utama dalam penolakan transplantasi, menjadikannya fokus penting dalam bidang imunopatologi klinis.

II. Autoimunitas: Definisi, Mekanisme, dan Spektrum Penyakit

Autoimunitas adalah salah satu pilar utama imunopatologi. Ini terjadi ketika sistem imun kehilangan kemampuan untuk membedakan antara diri (self) dan bukan diri (non-self), yang mengakibatkan serangan imun terhadap komponen jaringan inang. Kegagalan toleransi ini memicu respons inflamasi kronis yang dapat merusak hampir semua sistem organ.

2.1. Kegagalan Toleransi Imun

Toleransi imun adalah proses vital yang mencegah autoimunitas. Toleransi dibagi menjadi sentral dan periferal. Toleransi sentral terjadi di organ limfoid primer (timus untuk sel T, sumsum tulang untuk sel B). Di sini, klon limfosit yang bereaksi terlalu kuat terhadap antigen diri dieliminasi melalui apoptosis (deleksi klonal) atau dinonaktifkan. Namun, tidak semua limfosit auto-reaktif dieliminasi secara sentral. Toleransi periferal mengambil alih di organ limfoid sekunder, menggunakan mekanisme seperti anergy (ketidakmampuan sel untuk merespons), supresi oleh sel T regulator (Treg), atau kematian sel terinduksi. Autoimunitas berkembang ketika mekanisme toleransi, baik sentral maupun periferal, gagal secara kolektif, seringkali dipicu oleh interaksi kompleks antara faktor genetik dan lingkungan.

2.2. Mekanisme Pemicu Autoimunitas

Tidak ada satu penyebab tunggal autoimunitas, melainkan serangkaian peristiwa molekuler yang memecahkan toleransi.

2.2.1. Mimetik Molekuler (Molecular Mimicry)

Ini adalah teori yang sangat dominan. Antigen patogen (virus atau bakteri) memiliki kesamaan struktural dengan antigen diri inang. Respon imun yang dihasilkan untuk melawan patogen secara tidak sengaja menghasilkan antibodi atau sel T yang reaktif silang, menyerang jaringan inang. Contoh klasik adalah demam reumatik, di mana antibodi yang dibuat terhadap protein M streptokokus menyerang katup jantung. Studi-studi ekstensif telah memperluas konsep ini ke penyakit lain, seperti keterlibatan infeksi Epstein-Barr Virus (EBV) dalam patogenesis Lupus Eritematosus Sistemik (SLE) atau peran infeksi Campak dalam memicu Multiple Sclerosis (MS), meskipun hubungan tersebut masih kompleks dan multifaktorial.

2.2.2. Aktivasi Bystander (Bystander Activation)

Kerusakan jaringan yang disebabkan oleh infeksi atau trauma dapat melepaskan molekul sinyal bahaya (DAMPs) dan sitokin pro-inflamasi dalam jumlah besar. Lingkungan inflamasi yang intens ini dapat mengaktifkan Sel Presentasi Antigen (APC) yang tidak spesifik, yang kemudian menyajikan antigen diri yang tersembunyi kepada sel T. Aktivasi non-spesifik ini secara efektif mem-bypass persyaratan normal untuk inisiasi respons imun, menghasilkan auto-reaktivitas yang tidak disengaja.

2.2.3. Penyebaran Epitop (Epitope Spreading)

Dalam penyakit autoimun tahap awal, respons imun mungkin hanya ditujukan pada satu epitop (bagian kecil dari antigen). Namun, kerusakan jaringan awal yang disebabkan oleh respons imun ini melepaskan protein dan fragmen antigen baru. Seiring waktu, sistem imun mulai menyerang epitop-epitop baru ini yang sebelumnya tidak terlihat, memperluas spektrum serangan autoimun. Proses ini menjelaskan mengapa penyakit autoimun cenderung progresif dan melibatkan lebih banyak target seiring berjalannya waktu, misalnya, pada perkembangan penyakit scleroderma atau SLE, di mana autoantibodi berubah target dari waktu ke waktu.

2.3. Contoh Klasik Autoimunitas dan Imunopatologinya (Pendalaman)

Untuk memenuhi kedalaman pembahasan imunopatologi, kita harus mendalami beberapa penyakit autoimun yang merepresentasikan berbagai mekanisme hipersensitivitas secara simultan atau terpisah.

2.3.1. Lupus Eritematosus Sistemik (SLE)

SLE adalah prototipe penyakit autoimun sistemik yang dicirikan oleh produksi spektrum autoantibodi luas terhadap komponen nuklir sel (ANA, anti-dsDNA, anti-Sm). Patologi SLE adalah contoh sempurna dari interaksi Tipe II dan Tipe III Hipersensitivitas. Patogenesis utama melibatkan kegagalan klirens material apoptotik. Ketika sel mengalami apoptosis, nukleusnya pecah. Pada pasien SLE, debris nuklir ini gagal dibersihkan secara efisien, menjadikannya target antigen yang kuat.

• Tipe III Dominan: Antibodi anti-dsDNA berikatan dengan DNA yang larut, membentuk kompleks imun. Kompleks ini mengendap di membran basal glomerulus ginjal (Lupus Nephritis) dan dinding pembuluh darah, memicu inflamasi hebat melalui aktivasi komplemen dan infiltrasi neutrofil, menyebabkan kerusakan vaskular dan gagal ginjal.
• Tipe II Terkait: Antibodi terhadap sel darah (anti-platelet, anti-eritrosit) menyebabkan destruksi sel yang diperantarai komplemen atau fagositosis (ADCC), menghasilkan anemia hemolitik atau trombositopenia.
• Peran Sel T: Sel T helper yang hiperaktif (terutama Th1 dan Th17) memproduksi sitokin inflamasi, yang mendorong Sel B untuk memproduksi antibodi secara berlebihan. Sel T Regulator (Treg) seringkali mengalami defisiensi fungsional atau jumlah pada pasien SLE, menghilangkan kontrol terhadap respons auto-reaktif.

Kompleksitas SLE terletak pada manifestasi klinis yang hampir tidak terbatas, mulai dari artritis, ruam wajah (malar rash), hingga keterlibatan sistem saraf pusat, yang semuanya dapat dilacak kembali ke proses inflamasi kronis yang dimediasi oleh kompleks imun.

2.3.2. Diabetes Melitus Tipe 1 (DMT1)

DMT1 adalah penyakit autoimun spesifik organ yang ditandai oleh destruksi selektif sel beta penghasil insulin di pulau Langerhans pankreas. Ini adalah contoh klasik imunopatologi yang didominasi oleh Hipersensitivitas Tipe IV yang diperantarai sel T sitotoksik (CTL) CD8+. Sel T CD8+ mengenali peptida antigenik diri yang diekspresikan oleh sel beta, seperti proinsulin, glutamic acid decarboxylase (GAD), atau IA-2. Setelah pengenalan, CTL membunuh sel beta melalui mekanisme perforin/granzyme atau melalui jalur Fas/FasL, yang menyebabkan defisiensi insulin absolut. Imunopatologi di sini sangat fokus dan terlokalisasi. Respons inflamasi yang mengelilingi pulau Langerhans disebut insulitis. Selain CTL, sel T helper (Th1) juga berperan dengan melepaskan sitokin (IFN-gamma) yang memfasilitasi kerusakan dan perekrutan makrofag, yang ikut serta dalam penghancuran sel.

2.3.3. Artritis Reumatoid (RA)

RA adalah penyakit autoimun sistemik yang primarily menyerang sinovium sendi, menyebabkan peradangan kronis, erosi tulang, dan deformitas sendi. Patogenesisnya kompleks, melibatkan Tipe III dan Tipe IV. Pada RA, terjadi produksi autoantibodi penting, terutama Faktor Reumatoid (RF) dan antibodi anti-peptida sitrulinasi siklik (anti-CCP). Sitrulinasi adalah modifikasi pasca-translasi pada protein. Pada individu yang secara genetik rentan (misalnya, HLA-DR4 positif), protein sitrulinasi dapat memecahkan toleransi. Kompleks imun (RF/anti-CCP yang terikat pada target) mengendap di sinovium, memicu inflamasi Tipe III. Namun, kerusakan sendi utama didorong oleh proliferasi sinoviosit agresif dan peran sel T helper Th17. Sel Th17 memproduksi IL-17, sitokin yang kuat dalam merekrut neutrofil dan mengaktifkan osteoklas, yang secara langsung bertanggung jawab atas erosi tulang dan kartilago. Imunopatologi RA adalah lingkaran setan inflamasi kronis yang didorong oleh sinergisme antara kompleks imun dan respons sel T efektor.

III. Imunopatologi Defisiensi: Ketika Pertahanan Gagal

Meskipun autoimunitas dan hipersensitivitas berfokus pada respons yang berlebihan atau salah arah, imunopatologi juga mencakup kondisi di mana respons imun tidak memadai atau sepenuhnya gagal. Ini disebut imunodefisiensi, yang dapat diklasifikasikan menjadi primer (bawaan, genetik) dan sekunder (didapat).

3.1. Imunodefisiensi Primer (PID)

PID adalah kelompok besar gangguan genetik yang memengaruhi perkembangan atau fungsi satu atau lebih komponen sistem imun. Kerusakan ini sering kali parah, menyebabkan kerentanan akut terhadap infeksi oportunistik dan peningkatan risiko keganasan.

• Severe Combined Immunodeficiency (SCID): Kegagalan total pada perkembangan sel T dan sel B. Pasien SCID harus hidup di lingkungan steril ("bayi gelembung") dan rentan terhadap infeksi fatal oleh patogen yang seharusnya tidak berbahaya.
• Agammaglobulinemia X-linked (Bruton): Defek pada maturasi sel B, yang menyebabkan kurangnya produksi antibodi (IgG, IgA, IgM). Imunopatologi di sini adalah kegagalan klirens patogen ekstraseluler, menghasilkan infeksi bakteri berulang.
• Defisiensi Komplemen: Gangguan pada kaskade komplemen, yang mengarah pada kegagalan opsonisasi dan lisis bakteri. Defisiensi C3 sering menyebabkan infeksi piogenik berulang, sementara defisiensi komponen terminal C5-C9 meningkatkan kerentanan terhadap infeksi Neisseria.

3.2. Imunodefisiensi Sekunder (Diperoleh)

Jauh lebih umum daripada PID, imunodefisiensi sekunder terjadi akibat faktor eksternal atau penyakit lain.

• Infeksi HIV/AIDS: Virus Imunodefisiensi Manusia (HIV) secara spesifik menargetkan dan menghancurkan sel T helper CD4+. Penurunan jumlah CD4+ di bawah ambang kritis menyebabkan kegagalan respon imun seluler (Tipe IV), meninggalkan inang rentan terhadap infeksi oportunistik (Pneumocystis, Kaposi’s Sarcoma) dan keganasan. Imunopatologi AIDS adalah gambaran kegagalan pertahanan Tipe IV secara total.
• Malnutrisi Parah: Kekurangan nutrisi, terutama protein dan zinc, sangat mengganggu proliferasi limfosit dan fungsi fagosit.
• Imunosupresi Terapeutik: Pengobatan untuk autoimunitas atau pencegahan penolakan transplantasi, seperti kortikosteroid atau obat kemoterapi, sengaja menyebabkan imunodefisiensi iatrogenik. Meskipun tujuannya adalah memblokir imunopatologi yang merusak (misalnya, Tipe IV pada transplantasi), dampaknya adalah kerentanan terhadap infeksi.

IV. Imunopatologi Infeksi dan Inflamasi

Interaksi antara inang dan patogen adalah contoh paling jelas dari pedang bermata dua sistem imun. Respon yang sukses mengeliminasi patogen, tetapi respons yang terlalu lambat, terlalu kuat, atau tidak tepat dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang signifikan. Imunopatologi infeksi sering kali lebih merusak daripada patogen itu sendiri.

4.1. Kerusakan Jaringan Akibat Klirens Patogen

Banyak penyakit infeksi, termasuk tuberkulosis (TB) dan hepatitis B kronis, menunjukkan imunopatologi yang didorong oleh upaya klirens seluler yang berlebihan. Pada TB, bakteri Mycobacterium tuberculosis mampu bertahan di dalam makrofag. Sistem imun merespons dengan mengisolasi infeksi melalui pembentukan granuloma (mekanisme Hipersensitivitas Tipe IV). Granuloma berfungsi untuk menahan bakteri, tetapi peradangan kronis di sekitarnya dapat menyebabkan nekrosis kaseosa dan kerusakan paru-paru yang luas. Jika respons T seluler inang terlalu lemah, infeksi menyebar; jika terlalu kuat, kerusakan jaringan yang disebabkan oleh TNF-α dan makrofag menjadi masif.

4.2. Badai Sitokin (Cytokine Storm)

Salah satu manifestasi imunopatologi infeksi paling dramatis adalah badai sitokin, sebuah kondisi hiperinflamasi yang ditandai oleh pelepasan sitokin pro-inflamasi dalam jumlah besar dan tidak terkontrol (seperti IL-6, TNF-α, IL-1). Kondisi ini secara eksplisit dilihat pada Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) atau COVID-19 parah, dan juga pada septic shock. Badai sitokin menyebabkan kerusakan endotel vaskular yang luas, sindrom kebocoran kapiler, koagulopati, dan kegagalan organ multipel. Kematian pada kasus COVID-19 parah seringkali bukan karena replikasi virus yang tidak terkontrol, melainkan karena imunopatologi yang dimediasi oleh sel T yang terlalu aktif dan makrofag yang teraktivasi (macrophage activation syndrome-like). Pengobatan untuk kondisi ini bergeser dari fokus antivirus menjadi imunomodulasi (misalnya, penggunaan penghambat IL-6).

4.3. Imunopatologi yang Diinduksi Kompleks Imun pada Infeksi

Infeksi kronis tertentu, terutama yang menghasilkan antigen dalam jumlah besar secara terus-menerus, dapat menyebabkan penyakit yang dimediasi Tipe III Hipersensitivitas. Contoh termasuk malaria, hepatitis B, dan penyakit parasit kronis, di mana kompleks imun terlarut menumpuk dan menyebabkan glomerulonefritis atau vaskulitis. Imunopatologi ini adalah konsekuensi dari ketidakmampuan sistem imun untuk secara efektif membersihkan antigen atau kompleks imun yang terus-menerus dibentuk.

V. Imunopatologi Kanker: Imunosurveilans dan Pelarian Tumor

Imunopatologi tumor mencakup interaksi yang dinamis dan kontradiktif antara sistem imun dan sel kanker. Konsep Imunoediting mengusulkan bahwa interaksi ini terjadi dalam tiga fase: eliminasi, keseimbangan, dan pelarian.

5.1. Fase Eliminasi (Imunosurveilans)

Pada fase ini, sistem imun berfungsi normal, mengeliminasi sel-sel pra-kanker. Sel T sitotoksik (CTL), sel Natural Killer (NK), dan makrofag sangat penting. Mereka mengenali Neoantigen (mutasi spesifik tumor) yang disajikan oleh MHC Kelas I. Imunopatologi di sini adalah fungsi normal sistem imun untuk mencegah keganasan.

5.2. Fase Pelarian (Tumor Escape)

Sel kanker yang bertahan dari eliminasi mengembangkan mekanisme untuk menghindari deteksi imun. Ini adalah inti dari imunopatologi tumor:

• Downregulation MHC: Sel kanker berhenti mengekspresikan molekul MHC Kelas I, membuatnya tidak terlihat oleh CTL CD8+.
• Produksi Imunosupresif: Sel tumor melepaskan sitokin imunosupresif, seperti TGF-β dan IL-10, yang menghambat aktivasi sel T dan mendorong pembentukan Sel T Regulator (Treg) di mikro-lingkungan tumor.
• Ekspresi Ligand Penghambat (Immune Checkpoint): Sel tumor mengekspresikan molekul seperti PD-L1 atau CTLA-4 yang berinteraksi dengan reseptor pada sel T (PD-1, CTLA-4), mengirimkan sinyal "berhenti" atau anergy pada sel T efektor. Ini adalah titik kunci dalam imunopatologi, di mana tumor secara efektif memanipulasi toleransi periferal inang untuk keuntungannya sendiri.

5.3. Imunopatologi dan Terapi Kanker

Kemajuan besar dalam terapi kanker, khususnya imunoterapi Immune Checkpoint Blockade (ICB), berfokus pada pembalikan imunopatologi pelarian tumor ini. Penghambat PD-1/PD-L1 dan CTLA-4 melepaskan rem imun, memungkinkan sel T inang untuk kembali aktif dan menyerang tumor. Namun, tindakan ini sering memicu imunopatologi sekunder, dikenal sebagai immune-related adverse events (irAEs). IrAEs pada dasarnya adalah manifestasi autoimun (kolitis, tiroiditis, pneumonitis) yang disebabkan oleh hiperaktivasi sistem imun non-spesifik. Ini menunjukkan tantangan berkelanjutan dalam imunopatologi: menargetkan serangan yang merusak tanpa memicu autoimunitas sistemik.

VI. Imunopatologi Transplantasi: Mengenal dan Menolak Diri yang Berbeda

Transplantasi organ melibatkan transfer jaringan dari satu individu (donor) ke individu lain (resipien). Imunopatologi di sini berpusat pada pengenalan aloantigen—molekul yang berbeda (non-self) yang secara inheren berasal dari individu yang berbeda—terutama Major Histocompatibility Complex (MHC), yang pada manusia dikenal sebagai Human Leukocyte Antigen (HLA).

6.1. Pengenalan Aloantigen dan Rejeksi

Rejeksi transplantasi adalah respons imun Hipersensitivitas Tipe IV dan, pada beberapa kasus, Tipe II. Terdapat tiga cara utama sel T resipien mengenali aloantigen:

1. Pengenalan Langsung: Sel T resipien mengenali molekul MHC utuh pada APC donor. Ini sangat kuat dan memicu respons T sitotoksik (Tipe IV) yang cepat.
2. Pengenalan Tidak Langsung: APC resipien memproses dan menyajikan peptida aloantigen yang berasal dari organ donor. Ini memicu respons T helper dan produksi antibodi.
3. Pengenalan Semidirect: Mekanisme yang kurang dipahami, melibatkan transfer molekul MHC dari donor ke APC resipien.

6.2. Tipe-Tipe Rejeksi Transplantasi

6.2.1. Rejeksi Hiperakut (Tipe II)

Terjadi dalam hitungan menit hingga jam pasca-transplantasi. Ini dimediasi oleh antibodi yang sudah ada sebelumnya (preformed antibodies, Tipe II) dalam sirkulasi resipien yang ditujukan terhadap antigen HLA donor (atau antigen golongan darah). Antibodi ini berikatan dengan endotel vaskular graft, memicu aktivasi komplemen dan kaskade koagulasi yang cepat, menyebabkan oklusi trombotik dan iskemia graft yang tidak dapat dipulihkan. Skrining silang (cross-matching) pra-transplantasi bertujuan untuk mencegah imunopatologi yang mendadak dan fatal ini.

6.2.2. Rejeksi Akut (Tipe IV)

Terjadi dalam beberapa hari hingga minggu, dan merupakan manifestasi klasik dari Hipersensitivitas Tipe IV yang dimediasi oleh sel T sitotoksik dan helper yang menyerang parenkim graft. Infiltrasi limfosit dan makrofag menyebabkan nekrosis seluler dan kerusakan vaskular. Meskipun dapat diobati dengan peningkatan imunosupresi, episode akut menyebabkan kerusakan permanen.

6.2.3. Rejeksi Kronis (Campuran)

Terjadi berbulan-bulan hingga bertahun-tahun pasca-transplantasi. Ini adalah proses fibrotik yang lambat, yang didorong oleh kombinasi respon imun Tipe II (antibodi allo-reaktif) dan Tipe IV yang subklinis, bersama dengan faktor non-imunologis. Imunopatologi rejeksi kronis dicirikan oleh vaskulopati obliteratif yang progresif, di mana pembuluh darah di dalam graft menebal dan menyempit, menyebabkan iskemia kronis dan kegagalan organ yang perlahan.

6.3. Penyakit Graft-versus-Host (GvHD)

GvHD adalah imunopatologi yang unik pada transplantasi sel induk hematopoietik (Bone Marrow Transplantation). Berbeda dengan rejeksi di mana sistem imun resipien menyerang donor, pada GvHD, limfosit T dewasa yang berasal dari donor yang ditransfusikan (the graft) menyerang jaringan resipien (the host), terutama kulit, hati, dan saluran pencernaan. Kondisi ini murni merupakan Hipersensitivitas Tipe IV yang agresif. GvHD adalah manifestasi serius dari imunopatologi yang harus diseimbangkan dengan efek graft-versus-leukemia (GvL) yang diinginkan, di mana sel donor juga menyerang sel kanker resipien.

VII. Pendekatan Diagnostik dan Terapeutik Imunopatologi

Penelitian mendalam di bidang imunopatologi telah menghasilkan alat diagnostik dan strategi terapeutik yang canggih untuk mengelola disregulasi imun.

7.1. Diagnostik Imunopatologi

Diagnosis kondisi imunopatologis bergantung pada identifikasi agen efektor, sel yang terlibat, dan produknya (antibodi, sitokin).

• Flow Cytometry: Penting untuk mengukur jumlah dan fenotipe limfosit dan subset sel. Dalam konteks imunodefisiensi, ini dapat mengukur jumlah sel T CD4+ (HIV). Dalam autoimunitas, ini dapat mengidentifikasi proliferasi subset sel T tertentu (misalnya, Th17).
• ELISA dan IFA (Indirect Immunofluorescence Assay): Digunakan untuk mendeteksi autoantibodi spesifik, seperti ANA (antinuclear antibodies) pada SLE atau anti-CCP pada RA. Identifikasi target molekuler autoantibodi adalah penentu sub-klasifikasi penyakit.
• Pengujian Fungsi Sel T: Mengukur respons proliferatif limfosit atau produksi sitokin terhadap antigen spesifik. Ini sangat penting dalam menilai efikasi imunosupresi atau mendiagnosis imunodefisiensi primer.
• Histopatologi dan Imunohistokimia: Pemeriksaan biopsi (ginjal, kulit, sendi) untuk melihat pola infiltrasi sel imun (limfosit, makrofag) dan deposisi kompleks imun atau komplemen. Pola kerusakan pada biopsi ginjal pada Lupus Nefropati, misalnya, menentukan kelas kerusakan dan panduan pengobatan.

7.2. Prinsip Dasar Imunomodulasi

Terapi imunopatologi bertujuan untuk meredam respons imun yang merusak tanpa mengorbankan pertahanan terhadap infeksi.

7.2.1. Imunosupresi Non-Spesifik

Ini adalah garis pertahanan pertama yang secara luas menghambat proliferasi atau fungsi sel imun. Contohnya termasuk: Kortikosteroid: Menghambat transkripsi banyak gen sitokin pro-inflamasi, mengurangi migrasi dan aktivasi sel T dan makrofag. Namun, penggunaan jangka panjangnya memicu imunodefisiensi sekunder. Obat Sitotoksik: (Azathioprine, Siklofosfamid) Menghambat proliferasi limfosit T dan B, digunakan dalam transplantasi dan autoimunitas parah (SLE).

7.2.2. Terapi Biologis dan Bertarget

Perkembangan terbaru berfokus pada pemblokiran molekul spesifik yang terlibat dalam patogenesis. Penghambat TNF-α: (Etanercept, Infliximab) Digunakan secara luas untuk Artritis Reumatoid dan penyakit inflamasi usus. TNF-α adalah sitokin pro-inflamasi kunci yang mendorong kerusakan Tipe IV dan Tipe III. Dengan memblokirnya, rantai inflamasi terputus. Penghambat Sel B: (Rituximab) Antibodi monoklonal yang menargetkan CD20 pada sel B, menyebabkan depleksi sel B, sehingga mengurangi produksi autoantibodi (berguna pada RA dan Lupus). Ini secara langsung memitigasi mekanisme Tipe II dan Tipe III. Penghambat Sitokin Spesifik: (Anti-IL-6 pada RA/Badai Sitokin, Anti-IL-17 pada Psoriasis) Memungkinkan kontrol yang lebih spesifik atas jalur inflamasi tanpa menyebabkan supresi imun yang terlalu luas.

7.2.3. Toleransi Spesifik Antigen (Masa Depan)

Tujuan tertinggi imunopatologi adalah menginduksi toleransi spesifik antigen, yaitu menonaktifkan hanya sel-sel imun yang auto-reaktif sambil mempertahankan respons normal lainnya. Ini sedang dieksplorasi melalui terapi sel T regulator dan vaksinasi terbalik, yang merupakan kunci untuk "menyembuhkan" penyakit autoimun dan bukannya hanya mengelolanya.

VIII. Kompleksitas Imunopatologi dan Tinjauan Masa Depan

Imunopatologi adalah bidang yang terus berkembang, terutama dengan munculnya konsep baru seperti imunometabolisme (bagaimana metabolisme sel memengaruhi fungsi imun) dan peran mikrobiota dalam memodulasi toleransi dan autoimunitas.

Peran mikrobiota usus dalam imunopatologi semakin diakui. Disbiosis (ketidakseimbangan flora usus) telah dikaitkan dengan peningkatan permeabilitas usus ("leaky gut"), yang memungkinkan produk mikroba memasuki sirkulasi, memicu inflamasi sistemik dan memecahkan toleransi periferal, berkontribusi pada autoimunitas seperti SLE dan Artritis Reumatoid. Mikrobiota dapat menghasilkan metabolit (seperti asam lemak rantai pendek) yang secara langsung memengaruhi diferensiasi sel T dan fungsi sel Treg.

Demikian pula, perkembangan teknik single-cell sequencing telah merevolusi kemampuan untuk memetakan populasi sel imun yang tepat (misalnya, subset makrofag atau T helper) yang mendorong kerusakan pada organ target spesifik. Identifikasi penanda unik pada sel-sel patogen ini memungkinkan pengembangan terapi yang sangat spesifik dan personalisasi, menjauh dari imunosupresi sistemik yang sering kali berbahaya.

Secara kesimpulan, imunopatologi adalah narasi ilmiah tentang kegagalan kontrol, baik itu hipersensitivitas yang tidak terkendali, toleransi yang rusak, atau defisiensi pertahanan. Selama sistem imun berada di persimpangan antara perlindungan dan kerusakan, studi mendalam mengenai mekanisme kegagalan ini akan terus menjadi landasan untuk memahami dan mengobati spektrum penyakit manusia yang luas dan kompleks. Evolusi pemahaman dari konsep empat tipe hipersensitivitas dasar menuju penargetan sel T spesifik, pemblokiran sitokin tunggal, dan rekayasa sel T (seperti terapi CAR T-cell untuk keganasan) menandai perjalanan yang panjang dan berharga dalam upaya klinis untuk menjinakkan respons imun yang merusak.

IX. Imunopatologi Vaskulitis dan Mekanisme Antibodi Anti-Neutrophil Cytoplasmic (ANCA)

Vaskulitis adalah kelompok penyakit yang ditandai dengan peradangan pada dinding pembuluh darah. Imunopatologi vaskulitis sangat bervariasi, dari deposisi kompleks imun (Tipe III, seperti pada Poliarteritis Nodosa atau vaskulitis sekunder SLE) hingga kerusakan yang dimediasi oleh sel T dan antibodi ANCA. Vaskulitis yang terkait ANCA (seperti Granulomatosis dengan Poliangiitis, GPA, dan Mikroskopik Poliangiitis, MPA) adalah contoh ekstrem dari imunopatologi yang didorong oleh autoantibodi, namun berbeda dengan Tipe II klasik. Antibodi ANCA ditujukan pada antigen intraseluler neutrofil, seperti Proteinase 3 (PR3) atau Myeloperoxidase (MPO).

Mekanisme ANCA bersifat unik. Antibodi ini tidak dapat berinteraksi dengan targetnya di dalam neutrofil yang tenang. Namun, ketika neutrofil diaktivasi (misalnya, oleh infeksi), mereka mengekspresikan antigen PR3 dan MPO di permukaan sel. ANCA kemudian berikatan dengan neutrofil yang teraktivasi ini. Pengikatan ANCA memicu neutrofil untuk mengalami degranulasi dan melepaskan oksigen reaktif dan enzim lisosom (disebut "neutrophil firing"). Peristiwa ini terjadi di dinding pembuluh darah kecil, menyebabkan kerusakan endotel, trombosis, dan vaskulitis nekrotikan yang cepat, seringkali tanpa deposisi kompleks imun yang signifikan. Imunopatologi ANCA ini menggambarkan bagaimana autoantibodi, meskipun menargetkan komponen intraseluler, dapat memicu kerusakan jaringan masif melalui aktivasi efektor inflamasi yang tidak tepat waktu dan lokasi.

IX.1. Keterlibatan Jaringan Pada Vaskulitis ANCA

Imunopatologi vaskulitis ANCA sering memiliki predileksi organ yang jelas. GPA biasanya menunjukkan inflamasi granulomatosa Tipe IV di saluran napas dan ginjal, mencerminkan gabungan kerusakan sel T dan kerusakan antibodi ANCA. Sebaliknya, MPA lebih sering melibatkan kerusakan paru-paru (hemoragi alveolar) dan glomerulonefritis cepat progresif. Kerusakan ginjal (glomerulonefritis pauci-immune) pada kondisi ini adalah hasil langsung dari respons inflamasi yang dimediasi neutrofil, yang menghancurkan struktur kapiler ginjal tanpa adanya penumpukan kompleks imun yang masif, membedakannya dari Lupus Nefropati (Tipe III). Pemahaman tentang peran ganda neutrofil sebagai target dan efektor dalam imunopatologi ini menjadi kunci dalam terapi yang memerlukan kortikosteroid dan agen depleting sel B seperti Rituximab.

X. Peran Sitokin dan Kemokin dalam Peradangan Kronis

Inti dari semua imunopatologi, baik autoimunitas, hipersensitivitas, maupun penolakan, adalah jaringan sitokin dan kemokin yang kompleks. Sitokin (protein sinyal) mendefinisikan jenis respons (misalnya, IFN-gamma untuk Th1, IL-4 untuk Th2, IL-17 untuk Th17), sementara kemokin mengarahkan migrasi sel imun (perekrutan). Disregulasi sitokin bukan hanya konsekuensi, tetapi juga penyebab langsung dari patologi.

X.1. Poros Th1/Th2/Th17

Polarisasi Sel T helper (Th) adalah faktor penentu dalam imunopatologi.

1. Th1: Menghasilkan IFN-gamma dan TNF-α, dominan dalam Hipersensitivitas Tipe IV (DMT1, MS) dan granuloma infeksi. Jika hiperaktif, menyebabkan peradangan sitotoksik dan kerusakan jaringan.
2. Th2: Menghasilkan IL-4, IL-5, IL-13, dominan dalam Hipersensitivitas Tipe I (alergi, asma). Respons Th2 yang berlebihan menghasilkan produksi IgE, eosinofilia, dan remodeling jaringan fibrotik di paru-paru.
3. Th17: Menghasilkan IL-17 dan IL-22, memainkan peran sentral dalam autoimunitas yang dimediasi neutrofil (RA, Psoriasis). IL-17 adalah mediator yang sangat merusak karena kemampuannya untuk menginduksi produksi metalloproteinase matriks (MMP) yang merusak tulang rawan dan tulang.

Imunopatologi sering kali muncul dari ketidakseimbangan yang ekstrem, misalnya, dominasi Th1 pada organ-specific autoimunitas atau dominasi Th2 pada alergi parah. Memahami bagaimana faktor genetik dan lingkungan menggeser poros ini dari toleran menjadi inflamatorik adalah tujuan utama penelitian translasi.

XI. Imunopatologi yang Diinduksi Obat dan Toksin

Reaksi merugikan terhadap obat (Drug-induced hypersensitivity reactions/DIHR) adalah area penting dari imunopatologi klinis. Reaksi ini dapat meniru hampir semua tipe Hipersensitivitas.

XI.1. Reaksi Hapten dan Konsep P-I

Banyak obat memiliki berat molekul rendah dan tidak imunogenik sendiri. Mereka berfungsi sebagai hapten, yang harus berikatan secara kovalen dengan protein pembawa inang (seperti albumin) untuk menjadi imunogenik. Kompleks hapten-protein kemudian memicu respons imun Tipe I, II, III, atau IV.

Konsep farmakologis yang lebih baru, yang disebut Interaksi Farmakologis Langsung (P-I Concept), menjelaskan bagaimana obat dapat berinteraksi secara non-kovalen dan reversibel langsung dengan reseptor sel T (TCR) atau molekul MHC, memicu aktivasi sel T spesifik yang cepat dan kuat, tanpa perlu pengikatan protein pembawa atau pemrosesan antigen. Reaksi parah terhadap obat, seperti Sindrom Stevens-Johnson/Toxic Epidermal Necrolysis (SJS/TEN), seringkali merupakan imunopatologi Tipe IV yang dimediasi oleh sel T CD8+ sitotoksik yang membunuh keratinosit secara masif, dan memiliki korelasi genetik yang kuat dengan alel HLA tertentu.

XII. Peran Apoptosis dan Klirens Sel dalam Imunopatologi

Proses kematian sel terprogram (apoptosis) dan pembersihan sel-sel mati yang efisien adalah mekanisme penting untuk mempertahankan toleransi. Kegagalan dalam klirens sel mati menyebabkan penumpukan sel-sel yang rusak dan pelepasan antigen nuklir dan sitosolik ke lingkungan ekstraseluler.

Pada SLE, misalnya, defek genetik pada klirens sel mati atau pada komponen komplemen yang membantu klirens (C1q, C4) sangat terkait dengan peningkatan risiko penyakit. Fagositosis sel apoptotik (efferocytosis) adalah proses yang biasanya bersifat imunologis diam (immunologically silent). Ketika proses ini gagal, makrofag yang menelan sel mati dapat teraktivasi dan mulai memproduksi sitokin pro-inflamasi, yang pada gilirannya memecahkan toleransi, mengarahkan sistem imun untuk menyerang antigen yang baru terpapar.

Selain itu, defek pada Fas/FasL (jalur apoptosis yang diperlukan untuk deleksi klonal limfosit auto-reaktif) dapat menyebabkan penyakit limfoproliferatif autoimun (ALPS), yang menunjukkan bahwa gangguan pada mekanisme kematian sel T adalah penyebab langsung dari disregulasi imun dan imunopatologi kronis.

XIII. Imunopatologi dalam Penyakit Neuroinflamasi

Imunopatologi sistem saraf pusat (SSP) adalah bidang yang sangat menantang karena adanya penghalang darah-otak (blood-brain barrier, BBB) yang secara ketat membatasi lalu lintas sel imun. Namun, pada penyakit seperti Multiple Sclerosis (MS), kerusakan jaringan otak dan sumsum tulang belakang murni merupakan akibat dari imunopatologi yang dimediasi oleh sel T auto-reaktif.

Pada MS, sel T CD4+ dan CD8+ yang tersensitisasi terhadap antigen mielin (seperti Myelin Basic Protein, MBP) berhasil menembus BBB, yang telah menjadi permeabel akibat sinyal inflamasi awal. Setelah berada di SSP, sel T ini mengaktifkan makrofag mikroglia dan melepaskan sitokin (Tipe IV), yang menyebabkan demielinasi dan kerusakan aksonal. Pola kerusakan ini bersifat episodik (relapsing-remitting MS), ditandai dengan periode serangan inflamasi (imunopatologi aktif) diikuti oleh periode remisi.

Terapi untuk MS (misalnya, Interferon beta, Fingolimod, atau penghambat sel B seperti Ocrelizumab) dirancang untuk memodulasi pergerakan sel T di antara kompartemen perifer dan SSP atau untuk mengurangi populasi sel imun patogen, secara langsung menargetkan mekanisme imunopatologi Tipe IV.

XIV. Kompleksitas Imunopatologi Penyakit Celiac

Penyakit celiac adalah enteropati yang diinduksi gluten (protein gandum) pada individu yang memiliki alel HLA tertentu (HLA-DQ2 dan DQ8). Ini adalah contoh luar biasa dari imunopatologi yang sangat spesifik dan terkait genetik.

Patogenesis melibatkan gluten yang dipecah menjadi gliadin. Pada individu rentan, gliadin diubah oleh enzim transglutaminase jaringan (tTG) menjadi peptida yang sangat imunogenik. Peptida yang termodifikasi ini kemudian disajikan oleh molekul HLA-DQ2/DQ8 pada APC usus ke sel T CD4+. Sel T yang teraktivasi (Tipe IV) melepaskan IFN-gamma yang mendorong kerusakan mukosa usus (atrofi vili). Kerusakan ini diperburuk oleh sel T sitotoksik intraepitel (IEL) yang hiperaktif. Imunopatologi celiac menunjukkan kerusakan epitel yang dimediasi sel T yang parah dan spesifik antigen, dibuktikan dengan fakta bahwa penghapusan gluten dari diet akan menghentikan kerusakan Tipe IV ini.