Analisis Komprehensif Mengenai Reaksi Tubuh dan Kesehatan Hematologi
Ilustrasi peningkatan jumlah sel darah putih dalam sirkulasi.
Leukositosis, secara harfiah berarti kondisi sel darah putih yang berlebihan (dari bahasa Yunani leukos yang berarti putih dan cytos yang berarti sel, serta akhiran -osis yang berarti peningkatan kondisi), merupakan suatu istilah medis yang digunakan untuk menggambarkan peningkatan jumlah total leukosit atau sel darah putih di dalam sirkulasi darah tepi di atas batas normal yang telah ditetapkan.
Batas normal ini bervariasi sedikit antar laboratorium dan tergantung usia pasien, namun umumnya, peningkatan di atas 11.000 sel per mikroliter darah (11 x 109/L) pada orang dewasa dianggap sebagai leukositosis. Penting untuk digarisbawahi bahwa leukositosis itu sendiri bukanlah suatu penyakit, melainkan sebuah tanda klinis atau respons fisiologis yang menunjukkan adanya suatu proses patologis atau kondisi stres yang sedang terjadi di dalam tubuh.
Leukosit adalah komponen vital dari sistem kekebalan tubuh. Fungsi utamanya adalah melindungi tubuh dari serangan patogen asing—termasuk bakteri, virus, jamur, dan parasit—serta membersihkan sel-sel yang rusak atau mati. Leukositosis seringkali merefleksikan mobilisasi besar-besaran pertahanan kekebalan tubuh.
Untuk memahami leukositosis, kita harus terlebih dahulu mengidentifikasi lima jenis utama leukosit yang beredar di dalam darah, yang masing-masing berasal dari sel punca hematopoietik di sumsum tulang. Peningkatan jumlah salah satu atau kombinasi dari jenis sel ini akan menentukan klasifikasi spesifik leukositosis yang dialami pasien:
Identifikasi jenis sel mana yang mengalami peningkatan adalah langkah krusial dalam diagnosis. Hasil hitung jenis leukosit (differential count) pada pemeriksaan darah lengkap (CBC) memberikan informasi vital ini. Setiap subtipe leukositosis memiliki serangkaian penyebab dan implikasi klinis yang berbeda.
Neutrofilia adalah bentuk leukositosis yang paling umum ditemui, sering didefinisikan sebagai jumlah neutrofil absolut di atas 7.5 x 109/L. Peningkatan ini adalah indikator klasik dari respons fase akut tubuh. Neutrofilia dapat dibagi menjadi dua mekanisme utama: redistribusi (pergeseran dari kolam marginal ke kolam sirkulasi) dan peningkatan produksi (hiperproliferasi di sumsum tulang).
Limfositosis didefinisikan sebagai jumlah limfosit absolut di atas 4.0 x 109/L pada orang dewasa. Limfosit bertanggung jawab atas respons kekebalan jangka panjang, dan peningkatan jumlahnya umumnya merupakan respons terhadap infeksi non-bakteri, khususnya virus, atau proses limfoproliferatif kronis.
Meskipun kurang umum menyebabkan leukositosis total yang masif, peningkatan pada subtipe ini memiliki makna klinis yang sangat spesifik dan penting.
Monositosis (lebih dari 0.8 x 109/L) sering dikaitkan dengan proses inflamasi atau infeksi yang bersifat kronis. Monosit bermigrasi ke jaringan untuk menjadi makrofag, yang penting untuk pembersihan puing-puing jangka panjang.
Eosinofilia (lebih dari 0.5 x 109/L) memiliki dua penyebab utama yang harus dipertimbangkan secara terpisah: alergi dan parasit. Eosinofil melepaskan mediator yang beracun bagi parasit tetapi juga merusak jaringan inang, seperti pada asma dan alergi.
Basofilia (lebih dari 0.1 x 109/L) sangat jarang dan seringkali menjadi petunjuk kuat adanya kelainan sumsum tulang. Ini merupakan temuan yang sangat khas pada penyakit mieloproliferatif, terutama pada Leukemia Mieloid Kronis (CML) dan polisitemia vera. Basofil mengandung heparin dan histamin dan berperan dalam respons hipersensitivitas.
Meningkatnya jumlah leukosit dalam darah tepi dapat terjadi melalui tiga mekanisme fisiologis utama yang mungkin beroperasi secara tunggal atau bersamaan. Pemahaman tentang mekanisme ini sangat penting karena membedakan leukositosis reaktif (respons normal terhadap stimulus) dari leukositosis patologis (respons tidak terkontrol akibat keganasan).
Mekanisme yang paling fundamental, terutama pada infeksi berat atau inflamasi kronis. Sumsum tulang—pabrik sel darah—merespons sinyal berupa sitokin dan faktor pertumbuhan untuk meningkatkan laju pembelahan dan pematangan sel punca mieloid.
Sitokin utama yang bertanggung jawab meliputi:
Peningkatan produksi ini memerlukan waktu berhari-hari. Pada leukositosis reaktif yang melibatkan peningkatan produksi, sumsum tulang menunjukkan hiperplasia mieloid (peningkatan sel prekursor), dan terdapat peningkatan jumlah sel batang dan sel muda (metamielosit, mielosit) dalam darah, yang dikenal sebagai left shift.
Leukositosis dapat terjadi sangat cepat (dalam hitungan menit) tanpa adanya peningkatan produksi baru. Ini terjadi karena pergeseran antara dua kolam leukosit yang ada:
Epinefrin (adrenalin) yang dilepaskan selama stres akut (misalnya, olahraga berat, kejang, atau syok) menyebabkan demarginasi cepat. Hormon tersebut mengubah adhesi sel, memaksa leukosit dari kolam marginal masuk ke kolam sirkulasi. Leukositosis jenis ini bersifat sementara (transien) dan biasanya kembali normal dalam beberapa jam setelah stimulus stres menghilang. Kortikosteroid juga menyebabkan demarginasi yang berkepanjangan.
Dalam kondisi normal, jumlah leukosit dijaga konstan melalui keseimbangan antara produksi (sumsum tulang), sirkulasi, dan penghancuran/pembersihan (apoptosis dan migrasi ke jaringan).
Leukositosis dapat terjadi jika laju penghancuran atau pembersihan sel-sel tua terganggu. Pada keganasan hematologi (seperti leukemia), sel-sel kanker seringkali resisten terhadap apoptosis (kematian sel terprogram) normal, yang mengakibatkan akumulasi besar-besaran sel yang abnormal dan berumur panjang di sirkulasi dan sumsum tulang, menyebabkan leukositosis yang sangat tinggi dan tidak responsif terhadap pengobatan inflamasi biasa.
Pemeriksaan untuk leukositosis dimulai dengan pemeriksaan darah lengkap (CBC) dengan hitung jenis leukosit. Tujuannya adalah untuk mengukur jumlah total sel darah putih dan menentukan fraksi (persentase absolut) dari masing-masing subtipe.
Diagnosis formal leukositosis terjadi ketika hasil CBC menunjukkan total WBC di atas batas atas normal. Namun, data yang paling kritis adalah hitung jenis diferensial (differential count), yang membagi jumlah total menjadi lima jenis sel utama (Neutrofil, Limfosit, Monosit, Eosinofil, Basofil).
Selalu gunakan jumlah absolut untuk menentukan jenis leukositosis. Persentase saja dapat menyesatkan jika total WBC sangat rendah atau sangat tinggi. Misalnya, jika total WBC adalah 50.000, 5% Eosinofil berarti 2.500 Eosinofil absolut, yang merupakan Eosinofilia signifikan, meskipun persentasenya terlihat kecil.
Setelah angka-angka dikonfirmasi, langkah diagnostik yang paling penting berikutnya adalah evaluasi apus darah tepi (smear). Pemeriksaan mikroskopis ini memungkinkan ahli hematologi untuk menilai morfologi sel dan membedakan antara leukositosis reaktif (normal) dan leukositosis neoplastik (kanker).
Salah satu tantangan diagnostik terbesar adalah membedakan antara "Reaksi Leukemoid" dan Leukemia. Reaksi leukemoid adalah leukositosis reaktif yang sangat ekstrem, seringkali lebih dari 50.000/µL, biasanya akibat infeksi berat (seperti Tuberkulosis) atau stimulasi sitokin yang masif.
Tanda-tanda yang membedakan reaksi leukemoid reaktif dari Leukemia Mieloid Kronis (CML) meliputi:
Jika dicurigai adanya keganasan, atau leukositosis persisten tanpa penyebab yang jelas, diperlukan pemeriksaan lebih lanjut:
Leukositosis dapat disebabkan oleh berbagai kondisi yang sangat luas. Mengkategorikan penyebab ini membantu dokter menyusun daftar diagnostik yang terstruktur.
Sebagian besar kasus leukositosis adalah respons terhadap agen infeksius, namun jenis infeksinya menentukan jenis leukositosis:
Reaksi inflamasi tidak selalu disebabkan oleh mikroorganisme. Setiap kondisi yang menyebabkan nekrosis atau peradangan sistemik dapat memicu leukositosis, biasanya neutrofilia:
Gangguan keseimbangan hormon dapat secara langsung memengaruhi sumsum tulang atau mekanisme demarginasi:
Beberapa obat dapat menjadi penyebab leukositosis yang signifikan, seringkali melalui mekanisme demarginasi atau stimulasi sumsum tulang:
Leukositosis yang disebabkan oleh keganasan hematologi (leukemia) adalah yang paling serius, karena mencerminkan produksi sel yang tidak terkontrol dan defektif.
Reaksi leukemoid, seperti yang telah disinggung sebelumnya, merujuk pada leukositosis parah, biasanya di atas 50.000/µL, yang disebabkan oleh stimulasi sumsum tulang yang sangat kuat dan bukan oleh leukemia. Reaksi ini harus diinvestigasi secara agresif untuk mengidentifikasi penyebab dasarnya, yang seringkali merupakan kondisi medis yang mengancam jiwa.
Penyebab khas reaksi leukemoid: sepsis berat, tuberkulosis diseminata, luka bakar masif, dan sindrom paraneoplastik yang melepaskan faktor pertumbuhan. Pemeriksaan kunci untuk membedakannya adalah skor LAP dan tidak adanya splenomegali masif serta manifestasi lain yang terkait dengan keganasan.
Hyperleukocytosis didefinisikan secara longgar sebagai jumlah WBC di atas 100.000/µL, hampir selalu terkait dengan leukemia akut atau kronis yang parah. Kondisi ini membawa risiko kegawatdaruratan medis yang spesifik, terutama sindrom leukostasis.
Sindrom Leukostasis: Terjadi ketika kepadatan sel darah putih (terutama sel blast pada AML) yang sangat tinggi menyebabkan peningkatan viskositas darah. Sel-sel ini menyumbat mikrosirkulasi, menyebabkan iskemia dan disfungsi organ, paling sering memengaruhi paru-paru (gagal napas) dan otak (stroke, perdarahan serebral). Sindrom ini memerlukan intervensi segera, seringkali dengan leukapheresis (penghilangan leukosit secara mekanis dari darah).
Pseudoleukositosis adalah peningkatan hitungan WBC yang palsu akibat artefak dalam proses pengujian. Hal ini terjadi ketika benda-benda lain secara keliru dihitung sebagai leukosit oleh mesin penghitung otomatis (automated analyzer).
Membedakan pseudoleukositosis dari leukositosis sejati sangat mudah—hanya dengan memeriksa apus darah tepi secara visual, ahli hematologi dapat melihat bahwa hitungan otomatis tidak akurat.
Leukositosis jarang menimbulkan gejala spesifik kecuali mencapai tingkat ekstrem (hiperleukositosis). Sebaliknya, gejala yang dialami pasien adalah manifestasi dari penyakit atau kondisi yang mendasari yang memicu peningkatan WBC.
Jika Leukositosis Disebabkan oleh Infeksi/Inflamasi:
Jika Leukositosis Disebabkan oleh Keganasan (Leukemia):
Manajemen leukositosis hampir selalu difokuskan pada pengobatan penyebab yang mendasari, bukan pada angka WBC itu sendiri. Jika leukositosis adalah respons reaktif normal, biasanya tidak ada intervensi yang diperlukan untuk menurunkan hitungan WBC.
Ini memerlukan intervensi agresif dan segera:
Interpretasi leukositosis harus disesuaikan dengan populasi pasien tertentu, karena nilai normal dan respons fisiologis sangat bervariasi antara bayi, anak-anak, wanita hamil, dan lansia.
Pada bayi baru lahir (neonatus), jumlah leukosit yang secara fisiologis jauh lebih tinggi daripada orang dewasa (seringkali mencapai 20.000–30.000/µL) adalah hal yang normal. Namun, perubahan mendadak dalam hitung jenis (misalnya, neutrofilia yang ekstrem atau neutropenia tiba-tiba) mungkin merupakan indikator sepsis serius.
Pada anak-anak, limfositosis adalah temuan yang sangat umum, seringkali disebabkan oleh infeksi virus ringan yang tidak signifikan secara klinis. Limfositosis persisten atau Limfositosis atipikal pada anak harus meningkatkan kewaspadaan terhadap EBV, CMV, atau dalam kasus yang jarang, leukemia limfoblastik akut (ALL).
Kehamilan adalah kondisi fisiologis yang menyebabkan leukositosis. Pada trimester ketiga dan selama persalinan, jumlah WBC dapat secara normal meningkat hingga 15.000 atau bahkan 20.000/µL, didominasi oleh neutrofilia. Hal ini disebabkan oleh peningkatan kadar kortisol dan stimulasi sumsum tulang. Leukositosis ringan pada wanita hamil yang asimptomatik biasanya tidak memerlukan investigasi lebih lanjut, namun harus hati-hati dibedakan dari preeklampsia atau infeksi saluran kemih.
Lansia seringkali menunjukkan respons leukositosis yang tumpul atau tertunda terhadap infeksi. Namun, leukositosis yang signifikan pada lansia harus selalu diwaspadai sebagai tanda adanya proses keganasan kronis, terutama Leukemia Limfositik Kronis (CLL) atau gangguan mielodisplastik (MDS). Pada lansia, leukositosis juga dapat disebabkan oleh inflamasi persisten, malnutrisi, atau efek samping dari pengobatan multipel (polifarmasi).
Limpa (spleen) adalah organ penting untuk pembersihan sel darah tua dan merupakan tempat penampungan limfosit dan monosit. Setelah splenektomi, pasien akan mengalami leukositosis yang berkelanjutan dan seringkali seumur hidup, terutama pada Limfosit dan Trombosit. Kenaikan leukosit pasca-splenektomi biasanya tidak berbahaya dan merupakan konsekuensi langsung dari hilangnya tempat sekuestrasi dan pembersihan sel.
Leukositosis, terutama neutrofilia kronis ringan hingga sedang, telah menjadi area fokus dalam penelitian modern, melampaui peran tradisionalnya sebagai penanda infeksi akut. Data epidemiologi menunjukkan bahwa leukositosis yang tidak dapat dijelaskan memiliki implikasi prognostik yang serius terhadap kesehatan jangka panjang.
Neutrofilia kronis yang persisten, bahkan dalam kisaran yang dianggap 'tinggi normal', telah terbukti menjadi prediktor independen morbiditas dan mortalitas kardiovaskular. Sel darah putih yang tinggi menunjukkan adanya inflamasi sistemik tingkat rendah (low-grade systemic inflammation) yang berkelanjutan. Inflamasi ini memainkan peran kunci dalam patogenesis aterosklerosis, mempercepat pembentukan plak dan meningkatkan risiko infark miokard dan stroke.
Pada pasien dengan penyakit jantung koroner stabil, jumlah WBC yang lebih tinggi berkorelasi dengan risiko kejadian koroner akut di masa depan. Manajemen faktor risiko yang menargetkan inflamasi, seperti kontrol ketat diabetes dan merokok (yang keduanya dapat menyebabkan leukositosis), menjadi vital dalam konteks ini.
Selain leukemia, leukositosis (terutama neutrofilia dan monositosis) dapat menjadi penanda tumor padat yang berkembang. Kanker dapat memproduksi sitokin yang merangsang sumsum tulang. Selain itu, rasio Neutrofil-Limfosit (NLR) telah muncul sebagai biomarker prognostik yang penting dalam onkologi. NLR yang tinggi menunjukkan respons inflamasi dominan (neutrofil tinggi) dan respons imun adaptif yang tertekan (limfosit rendah), yang sering dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk pada berbagai jenis kanker (kolorektal, paru-paru, ovarium).
MDS adalah kelompok kelainan sel punca yang sering menyebabkan hitungan darah rendah (sitopenia). Namun, subtipe tertentu MDS, seperti Leukemia Mielomonositik Kronis (CMML), secara khas bermanifestasi dengan monositosis persisten dan leukositosis total. Leukositosis pada konteks ini mencerminkan produksi sel yang disfungsional dan sering kali merupakan tanda transisi menuju leukemia akut.
Untuk melengkapi pemahaman tentang leukositosis, kita perlu menyelami bagaimana masing-masing subtipe sel berfungsi saat terjadi peningkatan jumlah. Leukositosis bukan hanya masalah kuantitas, tetapi juga kualitas dan fungsi sel yang beredar.
Fenomena "Shift to the Left" (pergeseran ke kiri) adalah istilah morfologis yang menunjukkan pelepasan neutrofil yang belum sepenuhnya matang dari sumsum tulang ke sirkulasi, sebagai respons terhadap permintaan yang sangat tinggi, biasanya akibat infeksi bakteri atau sepsis. Urutan pematangan neutrofil (dari yang paling muda ke yang paling tua) adalah: Mieloblas → Promielosit → Mielosit → Metamielosit → Sel Pita (Band) → Neutrofil Bersegmen.
Dalam kondisi normal, hanya neutrofil bersegmen dan sedikit sel pita yang beredar. Pergeseran ke kiri berarti ada peningkatan sel pita (Bandemia), metamielosit, atau bahkan mielosit yang terdeteksi di apus darah tepi. Keparahan pergeseran ke kiri berkorelasi langsung dengan tingkat keparahan inflamasi. Jika terdapat banyak mielosit dan promielosit, ini dapat menjadi petunjuk menuju Reaksi Leukemoid atau, yang lebih mengkhawatirkan, Leukemia Mieloid Akut.
Selain jumlah, aktivitas neutrofil juga meningkat pada leukositosis reaktif, ditunjukkan dengan adanya perubahan toksik:
Limfositosis yang disebabkan oleh infeksi virus, khususnya EBV (Mononukleosis), ditandai dengan munculnya limfosit reaktif atau atipikal. Sel-sel ini adalah limfosit T sitotoksik yang telah diaktifkan untuk membunuh sel yang terinfeksi virus.
Ciri morfologi limfosit atipikal adalah: ukurannya lebih besar dari limfosit normal, sitoplasma yang melimpah dan berwarna biru cerah (basofilik), dan inti sel yang seringkali berbentuk tidak teratur atau berindentasi. Karena sitoplasmanya yang luas, mereka sering terlihat "menjepit" atau "mengunci" sel darah merah di sekitarnya pada apus darah tepi. Identifikasi limfosit atipikal sangat membantu membedakan limfositosis virus reaktif dari leukemia.
Monosit sering disebut sebagai 'pembersih terlambat'. Jumlah monosit meningkat pada akhir fase infeksi akut atau selama infeksi kronis. Monosit bertanggung jawab untuk membersihkan jaringan dari neutrofil yang mati, sel yang rusak, dan sisa-sisa patogen yang tertinggal setelah pertarungan awal. Peningkatan monositosis yang persisten selama berminggu-minggu, meskipun demam telah hilang, adalah penanda bahwa proses penyelesaian inflamasi masih berlangsung atau menunjukkan adanya infeksi kronis yang sulit diatasi (misalnya, jamur, TB).
Monosit juga berperan penting sebagai sel penyaji antigen (APC), menjembatani respons imun bawaan dan adaptif. Oleh karena itu, monositosis sering mendominasi pada penyakit autoimun, di mana presentasi antigen terus-menerus terjadi.
Sebagai kesimpulan, leukositosis adalah suatu cerminan dinamika pertahanan tubuh yang kompleks. Deteksi dan klasifikasi yang akurat, dengan integrasi data hitung jenis absolut dan pemeriksaan morfologi sel, merupakan kunci untuk menyingkap kondisi medis yang mendasarinya—baik itu respons fisiologis yang sehat, peradangan akut yang memerlukan intervensi, atau proses keganasan hematologi yang mengancam jiwa.