Ilustrasi sel darah, melambangkan limfosit.
Limfositosis adalah istilah medis yang digunakan untuk menggambarkan kondisi peningkatan jumlah limfosit, salah satu jenis sel darah putih, dalam sirkulasi darah perifer di atas batas normal. Limfosit merupakan komponen krusial dari sistem kekebalan tubuh adaptif, yang bertanggung jawab untuk mengenali dan mengingat patogen spesifik, serta mengeliminasi sel-sel abnormal atau terinfeksi.
Peningkatan limfosit sering kali merupakan respons normal dan sehat terhadap infeksi, terutama infeksi virus. Namun, dalam konteks tertentu, limfositosis juga dapat menjadi penanda adanya proses patologis yang lebih serius, termasuk gangguan autoimun atau keganasan hematologi. Oleh karena itu, identifikasi dan analisis mendalam terhadap penyebab limfositosis adalah langkah penting dalam proses diagnosis klinis.
Batas ambang limfositosis sedikit bervariasi berdasarkan usia dan laboratorium. Secara umum, limfositosis didefinisikan sebagai:
Penting untuk membedakan antara jumlah relatif (persentase) dan jumlah absolut (kuantitas nyata) limfosit. Meskipun persentase limfosit mungkin tinggi, diagnosis limfositosis hanya didasarkan pada jumlah absolutnya.
Untuk memahami limfositosis, kita harus memahami peran normal limfosit. Limfosit berasal dari sel induk hematopoietik di sumsum tulang dan merupakan satu-satunya sel kekebalan yang mampu melakukan memori imunologis. Mereka terbagi menjadi tiga subtipe utama, yang masing-masing memiliki fungsi spesifik:
Limfosit T memainkan peran sentral dalam imunitas yang dimediasi sel. Sel-sel ini bermigrasi dari sumsum tulang ke timus (huruf 'T' berasal dari timus) untuk proses pematangan, pengenalan diri, dan seleksi. Subtipe utamanya meliputi:
Limfosit B bertanggung jawab atas imunitas humoral (antibodi). Setelah terpapar antigen, sel B berdiferensiasi menjadi sel plasma yang memproduksi dan melepaskan antibodi spesifik ke dalam aliran darah. Limfositosis yang didominasi oleh sel B sering menunjukkan stimulasi antigenik yang kuat atau, yang lebih serius, keganasan sel B (misalnya, Leukemia Limfositik Kronis).
Sel NK adalah bagian dari sistem kekebalan bawaan (innate). Mereka tidak memerlukan aktivasi spesifik antigen untuk bertindak dan berfungsi utama dalam mendeteksi dan membunuh sel tumor atau sel yang terinfeksi virus yang menunjukkan penurunan ekspresi molekul MHC kelas I. Sel NK memainkan peran cepat dalam respons awal terhadap infeksi.
Limfositosis terjadi ketika salah satu atau beberapa populasi sel ini mengalami proliferasi (peningkatan produksi) atau redistribusi dari jaringan limfoid (limpa, kelenjar getah bening) kembali ke sirkulasi darah.
Limfositosis dapat diklasifikasikan berdasarkan beberapa kriteria, yang sangat penting untuk menentukan etiologi dasarnya:
Penyebab limfositosis sangat beragam, mulai dari kondisi yang umum dan jinak hingga keganasan yang mengancam jiwa. Etiologi dapat dikelompokkan menjadi tiga kategori utama: Infeksi, Inflamasi/Autoimun, dan Neoplastik.
Respons kekebalan terhadap patogen adalah penyebab limfositosis yang paling sering. Mekanismenya melibatkan proliferasi cepat klon spesifik limfosit untuk menghilangkan agen infeksi.
Virus adalah penyebab utama limfositosis reaktif. Limfositosis pada kasus virus sering menunjukkan gambaran sel atipikal pada apusan darah tepi.
Meskipun infeksi bakteri biasanya menyebabkan neutrofilia, ada beberapa pengecualian penting yang justru memicu limfositosis:
Kondisi di mana sistem kekebalan terus-menerus terstimulasi oleh antigen diri atau inflamasi yang berkelanjutan dapat mempertahankan tingkat limfosit yang tinggi.
Peningkatan limfosit sementara dapat terjadi akibat stres fisik atau emosional yang ekstrem, meskipun jarang mencapai ambang batas klinis yang tinggi.
Ini adalah kondisi jinak yang jarang, sering terjadi pada perokok wanita yang relatif sehat. Ditandai dengan limfositosis sel B yang persisten. Meskipun sel B tampak atipikal, mereka bersifat poliklonal (tidak menunjukkan klonalitas tunggal seperti pada kanker), dan kondisi ini biasanya stabil tanpa perkembangan menjadi keganasan.
Ini adalah kelompok penyebab limfositosis yang paling serius, di mana peningkatan limfosit disebabkan oleh proliferasi klonal yang tidak terkontrol (kanker). Sel-sel kanker ini biasanya bersifat monoklonal, artinya mereka semua berasal dari satu sel induk yang bermutasi.
CLL adalah jenis limfositosis neoplastik yang paling umum pada orang dewasa. Ini ditandai oleh akumulasi progresif limfosit B matang yang tampak kecil dan hampir normal, tetapi fungsionalitasnya rendah. JLA pada CLL sering kali sangat tinggi, sering melebihi 10.000/µL, dan dapat mencapai ratusan ribu. Kriteria diagnostik untuk CLL adalah JLA monoklonal ≥ 5.000/µL yang bertahan selama minimal tiga bulan.
ALL melibatkan proliferasi cepat limfoblas (sel limfosit yang belum matang) di sumsum tulang dan darah. Meskipun ALL adalah leukemia, ia dapat bermanifestasi dengan limfositosis, terutama pada anak-anak. Sel yang terlihat adalah limfoblas, bukan limfosit matang, dan prognosisnya lebih mendesak.
Bentuk leukemia yang langka dan agresif, melibatkan limfosit T atau B. Sel-sel yang terlihat adalah prolimfosit, sel yang berukuran sedang dengan nukleoli menonjol.
Beberapa jenis LNH, seperti Limfoma Sel Mantel (MCL) atau Limfoma Zona Marginal Splenik (SMZL), dapat menyebar ke darah tepi (disebut fase leukemik), menyebabkan limfositosis dengan karakteristik morfologi sel yang spesifik untuk subtipe limfoma tersebut.
Limfositosis LGL adalah kondisi limfoproliferatif kronis yang unik, ditandai oleh peningkatan sel T (paling umum) atau sel NK yang memiliki sitoplasma berlimpah dengan granul azurofilik. Kondisi ini diklasifikasikan menjadi:
Evaluasi pasien dengan limfositosis memerlukan pendekatan sistematis untuk membedakan antara respons jinak/reaktif dan keganasan yang serius. Proses dimulai dengan riwayat dan pemeriksaan fisik, diikuti dengan serangkaian tes laboratorium.
Informasi klinis adalah kunci utama dalam membedakan etiologi. Dokter perlu mencari:
CBC akan mengkonfirmasi jumlah limfosit absolut (JLA). Selain itu, penting untuk melihat hitungan sel darah lainnya:
Pemeriksaan morfologi oleh ahli patologi adalah langkah paling penting kedua. Morfologi sel memberikan petunjuk kuat:
Jika dicurigai infeksi, tes serologis dilakukan untuk mengidentifikasi patogen spesifik:
FCM adalah standar emas untuk membedakan limfositosis reaktif (poliklonal) dari limfositosis neoplastik (monoklonal). Tes ini menganalisis penanda permukaan (surface markers) pada ribuan sel sekaligus. FCM dapat menentukan:
Diperlukan jika diagnosis keganasan (terutama leukemia atau limfoma yang melibatkan sumsum tulang) telah dibuat atau sangat dicurigai. Biopsi ini menilai tingkat infiltrasi sel abnormal dan membantu dalam penentuan stadium.
| Karakteristik | Reaktif (Jinak) | Neoplastik (Keganasan) |
|---|---|---|
| Penyebab Utama | Infeksi (Virus), Inflamasi | Proliferasi Klonik (CLL, ALL) |
| Morfologi Sel | Atipikal, Besar, Bervariasi | Monoton, Kecil (CLL) atau Belum Matang (ALL) |
| Polimorfisme | Poliklonal (Variasi genetik) | Monoklonal (Satu klon dominan) |
| Durasi | Akut, Sering Membaik dalam 4-6 minggu | Kronis, Progresif, Persisten |
Ambang batas dan interpretasi limfositosis bervariasi secara signifikan pada kelompok usia yang berbeda, terutama pada anak-anak.
Pada anak di bawah usia 5 tahun, limfosit merupakan jenis sel darah putih yang paling dominan dalam sirkulasi darah (limfositosis fisiologis). Nilai normal absolutnya jauh lebih tinggi daripada orang dewasa.
Pada populasi lansia, limfositosis persisten memiliki kecenderungan yang jauh lebih tinggi untuk menjadi monoklonal, sering kali didominasi oleh Leukemia Limfositik Kronis (CLL) atau Monoklonal B-cell Lymphocytosis (MBL).
Pemahaman mendalam tentang mekanisme di balik limfositosis reaktif membantu menjelaskan gejala dan respons klinis.
Ketika tubuh bertemu dengan antigen baru (misalnya, protein virus), sel T dan B yang spesifik untuk antigen tersebut mulai membelah diri secara massal di kelenjar getah bening. Sel-sel baru ini kemudian dilepaskan ke sirkulasi darah. Proses ini sangat terlihat pada infeksi yang sangat menular seperti EBV.
Pada EBV, virus menginfeksi sel B. Sistem kekebalan meresponsnya dengan memproduksi sel T sitotoksik (CD8+) dalam jumlah besar untuk membunuh sel B yang terinfeksi. Sel T sitotoksik inilah yang menyebabkan limfositosis ekstrem dan bertanggung jawab atas morfologi atipikal (limfosit reaktif) yang ditemukan di darah.
Mekanisme ini, yang paling jelas terlihat pada Pertussis, menunjukkan bahwa limfositosis tidak selalu berarti produksi sel yang berlebihan. Toksin yang dilepaskan oleh B. pertussis mengganggu reseptor kemokin pada permukaan limfosit, khususnya Reseptor Kemokin CXCR4, yang biasanya mengarahkan limfosit dari darah ke jaringan limfoid. Ketika reseptor ini dihambat, limfosit 'terperangkap' dalam aliran darah, menyebabkan JLA meningkat secara artifisial. Limfositosis yang dihasilkan seringkali murni dan dramatis, dengan sel-sel yang terlihat matang dan normal.
Pada kondisi autoimun atau infeksi kronis (seperti TB atau HIV), pelepasan sitokin pro-inflamasi (IL-2, IL-15) yang berkelanjutan dapat merangsang proliferasi limfosit T secara umum, menyebabkan limfositosis kronis yang stabil.
Prognosis limfositosis bergantung sepenuhnya pada penyebab yang mendasarinya. Sebagian besar kasus limfositosis akut dan reaktif bersifat jinak dan sembuh total tanpa intervensi spesifik.
Komplikasi utama limfositosis reaktif parah, khususnya pada Mononukleosis, adalah risiko ruptur limpa (pecah limpa) akibat splenomegali yang ekstrem. Oleh karena itu, pasien dengan diagnosis ini disarankan untuk menghindari olahraga kontak fisik dan aktivitas berat selama masa akut hingga limpa kembali normal.
Jika limfositosis adalah manifestasi dari keganasan (CLL, ALL), komplikasi mencakup:
Penatalaksanaan limfositosis selalu ditujukan pada pengobatan penyakit primernya, bukan sekadar mengurangi jumlah limfosit itu sendiri.
Pada kasus infeksi virus akut (EBV, CMV), pengobatan bersifat suportif: istirahat, hidrasi yang cukup, dan obat pereda nyeri/demam (NSAID atau asetaminofen). Pemantauan CBC secara berkala dapat dilakukan untuk memastikan JLA kembali ke batas normal dalam beberapa minggu hingga beberapa bulan. Penggunaan steroid hanya dipertimbangkan untuk komplikasi parah, seperti obstruksi jalan napas akibat limfadenopati masif.
Jika limfositosis disebabkan oleh kanker darah (CLL atau ALL), penatalaksanaan melibatkan onkologi dan hematologi spesialis.
Leukafersis adalah prosedur di mana sel darah putih (limfosit) dihilangkan dari darah secara selektif. Prosedur ini sangat jarang dilakukan dan hanya diindikasikan pada limfositosis ekstrem (> 200.000–400.000/µL) yang menyebabkan sindrom hiperviskositas atau gejala mendesak lainnya, terutama pada Leukemia Akut, untuk mengurangi beban sel sementara sambil menunggu kemoterapi mulai bekerja.
Evaluasi terhadap limfositosis tidak hanya berhenti pada diagnosis primer, tetapi juga mencakup pertimbangan terhadap potensi perubahan klonal dan faktor risiko genetik.
Pada kasus limfositosis kronis yang didiagnosis sebagai CLL, analisis genetik dan molekuler telah menjadi standar perawatan. Beberapa penanda genetik, seperti delesi 17p atau mutasi TP53, mengindikasikan prognosis yang lebih buruk dan memerlukan strategi pengobatan yang lebih agresif (misalnya, penghambat tirosin kinase daripada kemoterapi tradisional).
Paparan kronis terhadap iritan lingkungan tertentu atau zat kimia industri tertentu telah dicatat dalam beberapa studi sebagai faktor yang berpotensi memicu aktivasi sistem imun dan, dalam beberapa kasus, memfasilitasi perkembangan limfositosis poliklonal atau bahkan monoklonal pada individu yang rentan secara genetik.
SMZL adalah bentuk limfoma yang sering bermanifestasi sebagai limfositosis yang stabil, splenomegali, dan terkadang anemia. Sel-sel SMZL sulit dibedakan dari sel CLL secara morfologi standar. Diagnosis pasti membutuhkan Flow Cytometry yang cermat dan sering kali memerlukan biopsi sumsum tulang atau limpa. Peningkatan jumlah sel B matang dengan fenotipe yang tidak sepenuhnya khas CLL harus selalu meningkatkan kecurigaan terhadap SMZL atau limfoma leukemik lainnya.
Limfositosis merupakan temuan laboratorium yang sangat informatif, bertindak sebagai cerminan aktivitas sistem kekebalan tubuh. Meskipun mayoritas kasus limfositosis akut hanyalah penanda respons imun yang efektif terhadap infeksi (terutama virus), limfositosis yang persisten atau disertai dengan morfologi sel yang abnormal memerlukan investigasi yang komprehensif.
Langkah-langkah diagnostik yang sistematis—mulai dari riwayat pasien, pemeriksaan darah tepi, Flow Cytometry, hingga, jika perlu, analisis genetik—memungkinkan klinisi untuk membedakan secara akurat antara respons kekebalan yang jinak (poliklonal) dan kondisi keganasan yang serius (monoklonal), memastikan pasien menerima pengawasan yang tepat atau intervensi terapi yang cepat jika diperlukan.
Oleh karena itu, setiap hasil laboratorium yang menunjukkan peningkatan jumlah limfosit absolut harus ditinjau dengan cermat, selalu dikorelasikan dengan gambaran klinis pasien secara keseluruhan, serta riwayat kesehatan masa lalu dan gejala yang menyertai.
Fokus pada T-regulatori (Treg) memberikan dimensi baru pada pemahaman limfositosis. Sel Treg, ditandai dengan ekspresi faktor transkripsi FOXP3, esensial untuk menjaga toleransi diri dan mencegah autoimunitas. Dalam konteks limfositosis, peningkatan jumlah Treg, baik secara mutlak maupun relatif, dapat menjadi penanda dua kondisi yang kontras. Pertama, peningkatan Treg adalah respons kompensasi alami terhadap inflamasi kronis atau infeksi yang berkepanjangan, di mana tubuh mencoba "mematikan" respons imun yang sudah selesai. Kedua, pada beberapa keganasan limfoid, khususnya yang berasal dari sel T, peningkatan Treg dapat berfungsi sebagai mekanisme penghindaran kekebalan (immune evasion). Sel-sel kanker tertentu dapat memproduksi sitokin yang merekrut dan mengaktifkan Treg di lingkungan tumor, memungkinkan sel kanker untuk lolos dari pengawasan sel T sitotoksik (CD8+). Fenomena ini menunjukkan kompleksitas diagnostik yang memerlukan Flow Cytometry lanjutan untuk membedakan antara Treg fungsional dan Treg yang direkrut oleh kanker.
Meskipun Mononukleosis Infeksiosa (EBV) adalah penyebab paling terkenal dari limfosit atipikal yang dramatis, penting untuk dicatat bahwa morfologi atipikal juga dapat muncul pada sejumlah kondisi lain, yang sering kali membingungkan diagnosis awal. Misalnya, toksisitas obat tertentu, termasuk beberapa antikonvulsan dan antibiotik, dapat memicu sindrom yang mirip mononukleosis dengan limfositosis atipikal. Begitu pula, Hepatitis A dan B, serta infeksi akut HIV, sering menunjukkan limfosit atipikal. Dalam kasus limfositosis atipikal tanpa gejala mononukleosis yang jelas, skrining HIV harus selalu dipertimbangkan, karena serokonversi akut HIV sering meniru mononukleosis. Analisis mendalam terhadap sitoplasma (berbusa, vakuolasi) dan inti (lipatan, celah) oleh ahli hematopatologi diperlukan untuk membedakan sel atipikal jinak dari sel neoplastik (misalnya, Limfoma Sel T Dewasa atau Limfoma Sel T/NK). Sel-sel ini mungkin berbagi beberapa karakteristik visual tetapi memiliki fenotipe permukaan yang sangat berbeda.
Reaksi imun terhadap vaksinasi adalah bentuk stimulasi antigenik yang kuat. Limfositosis ringan dan transien dapat diamati setelah pemberian beberapa jenis vaksin, khususnya vaksin hidup atau vaksin yang memicu respons sel T yang kuat. Peningkatan JLA ini adalah bukti aktivasi kekebalan yang berhasil dan biasanya sembuh dalam beberapa hari hingga seminggu. Ini adalah contoh limfositosis reaktif fisiologis yang seharusnya tidak menimbulkan kekhawatiran kecuali jika JLA mencapai tingkat ekstrem atau bertahan lebih lama dari yang diharapkan.
Ketika limfositosis disertai dengan splenomegali (pembesaran limpa), fokus diagnostik menyempit pada gangguan limfoproliferatif. Limpa adalah organ limfoid terbesar dan merupakan tempat proliferasi limfosit B dan T, serta penghancuran sel darah. Pada Mononukleosis, splenomegali terjadi karena hiperplasia limfoid reaktif. Pada keganasan, seperti CLL, Hairy Cell Leukemia (HCL), atau SMZL, splenomegali terjadi karena infiltrasi sel-sel kanker. HCL, meskipun jarang, harus selalu dipertimbangkan jika limfositosis (atau seringkali, pansitopenia) disertai splenomegali masif. Karakteristik sel HCL yang unik (proyeksi sitoplasma seperti rambut) dapat dikonfirmasi melalui Flow Cytometry (positif untuk CD103, CD25, CD11c).
Dalam diagnosis limfositosis, rasio sel T CD4 terhadap CD8 sangat penting. Secara normal, rasio ini berkisar antara 1:1 hingga 2:1. Perubahan rasio memberikan petunjuk etiologi:
Fenomena limfositosis yang diinduksi oleh obat (drug-induced lymphocytosis) sering merupakan bagian dari reaksi hipersensitivitas. Obat-obatan yang dapat menyebabkan limfositosis mencakup antikonvulsan (misalnya, fenitoin, karbamazepin) dan beberapa antibiotik (minosiklin, sulfonamid). Reaksi ini dapat bermanifestasi sebagai Sindrom DRESS, yang melibatkan ruam, demam, dan seringkali eosinofilia. Limfositosis dalam konteks ini biasanya menghilang setelah penghentian obat, tetapi membutuhkan pemantauan ketat karena potensi kerusakan organ internal.
MBL mewakili tahap pre-maligna yang paling umum dari CLL. Deteksi MBL telah meningkat pesat seiring dengan ketersediaan Flow Cytometry yang lebih sensitif. Secara klinis, MBL dikelompokkan menjadi dua:
Pengenalan MBL sangat penting karena membantu membedakan limfositosis jinak dari populasi risiko rendah yang mungkin memerlukan intervensi di masa depan, tanpa menyebabkan kecemasan berlebihan pada pasien.
Meskipun infeksi virus biasanya menyebabkan limfositosis, COVID-19 sering menunjukkan pola yang berlawanan, yaitu limfopenia (penurunan limfosit), yang berkorelasi dengan keparahan penyakit. Namun, limfositosis dapat diamati selama fase pemulihan infeksi COVID-19, sebagai tanda aktivasi kekebalan yang masif. Selain itu, kondisi pasca-COVID (Long COVID) kadang-kadang dilaporkan dengan disregulasi imun persisten, termasuk peningkatan JLA yang ringan sebagai bagian dari inflamasi kronis yang berkelanjutan.
Pasien dengan gagal ginjal kronis (GGK) yang menjalani dialisis seringkali menunjukkan limfositosis. Mekanisme ini belum sepenuhnya dipahami, tetapi diperkirakan melibatkan disregulasi sitokin atau sekuestrasi limfosit yang terganggu akibat uremia kronis. Limfositosis pada GGK seringkali tidak signifikan secara klinis kecuali jika disertai dengan temuan lain yang mengarah pada keganasan.
Ketika Flow Cytometry mengkonfirmasi monoklonalitas dan morfologi sel tidak jelas (misalnya, pada limfoma leukemik yang langka), teknik molekuler menjadi penting. Rekayasa Gen Reseptor Sel T (TCR) atau Imunoglobulin (IG) digunakan untuk membuktikan klonalitas. Jika ditemukan Rearrangement TCR/IG yang identik pada sejumlah besar sel, ini secara definitif membuktikan bahwa populasi limfosit tersebut bersifat neoplastik, bahkan ketika fenotipe permukaan sel tidak sepenuhnya khas.
Reaksi hipersensitivitas tipe IV terhadap obat, seperti fenitoin, tidak hanya menyebabkan limfositosis atipikal tetapi juga dapat menyebabkan infiltrasi limfosit pada organ internal (hepatitis atau nefritis interstisial). Limfosit yang terlibat dalam reaksi ini adalah limfosit T sitotoksik (CD8+) yang secara spesifik diaktifkan oleh metabolit obat, bukan oleh antigen asing. Diagnosis ini sangat bergantung pada riwayat paparan obat dan resolusi setelah penghentian obat penyebab.
Membedakan antara dominasi limfosit T dan B sangat vital karena membawa implikasi etiologis yang berbeda:
Flow Cytometry adalah alat yang tak tergantikan untuk menentukan proporsi T dan B, dan juga untuk mengidentifikasi sel NK, yang seringkali merupakan penyebab limfositosis T/NK yang jinak (LGL reaktif).
Keseluruhan spektrum kondisi yang dapat menyebabkan limfositosis menuntut kehati-hatian dalam interpretasi hasil. Dari respons fisiologis yang cepat terhadap infeksi virus hingga manifestasi dini kanker darah yang berkembang lambat, setiap kasus memerlukan evaluasi yang disesuaikan dan, yang terpenting, pemantauan longitudinal untuk memastikan bahwa kondisi jinak tidak disalahartikan sebagai keganasan, dan sebaliknya.